Informasjon

Hvorfor er det ingen pandemiske sykdommer av prioner?

Hvorfor er det ingen pandemiske sykdommer av prioner?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Da jeg lærte biologi på skolen, ble jeg interessert i det faktum at det ikke er noen sykdommer av prioner som er globalt smittsomme (så vidt jeg vet), i motsetning til sykdommer forårsaket av virus (f.eks. COVID-19, SARS etc.) eller av bakterier (eks. pest, ...). Hvorfor er det?

jfr. Her er noen av mine hypoteser

  1. Prioner er ikke effektive patogener fordi de ikke har DNA.
  2. Slike prioner er ennå ikke oppdaget eller eksisterer ikke.
  3. Det finnes mange mennesker som er immun mot slike sykdommer.

Er det noen svar på spørsmålene? Eller er det noen svar?


Jeg tror at du kan argumentere for at noen prionsykdommer danner epidemier eller utbrudd. I noen tilfeller ser det ut til at folk har omtalt BSE/vCJD som pandemier. Det er til og med litt journalistikk om temaet, og se også her.

Infeksjon av prion fra miljøet forekommer i en viss grad, og det er sant at det er disse prionene som er mer overførbare. Se tabell 1 i det koblede papiret for mer informasjon. det ser ut til at oppdagelsen av prionutskillelse gjennom f.eks. avføring er relativt nylig.

For mindre overførbare varianter er det sant at du vanligvis må innta en god del prion direkte fra (dvs. spise) et infisert individ for å bli påvirket, noe som er et vanskeligere overføringsmiddel fordi det innebærer kannibalisme (noe som ikke er så uvanlig biologisk, men fortsatt).


Virus muterer relativt raskt, det vil si Aids muterer 100 000 ganger raskere enn Eurkariotisk DNA. Faktisk muterer virus i gjennomsnitt en gang hver gang de reproduserer til en ny kopi / per genomreplikasjon.

DNA-segmentet som koder for sunt PRPC-protein som kan hyjackes og konverteres av en prion har 3 kb basepar, og det er bare 30 mutante versjoner av PRPC kjent som prioner som er detaljert siden 1970, sammenlignet med tusenvis av forskjellige versjoner av Covid-19 siden 2019 . De mutante prionene bruker ikke RNA, de henger faktisk fast på de sunne versjonene inne i menneskekroppen og endrer dem til mutanter.

Vi kan si at prioner utvikler seg 10 000 til 100 000 ganger langsommere enn andre kroppsvæskevirus som hepatitt og AIDS. Disse mutasjonene tjener til å holde virusene i form, motstandsdyktige mot nye miljøer, nye arter, nye biokjemier.


21.E: Virus (øvelser)

Virus er forskjellige enheter. De varierer i struktur, replikasjonsmetoder og målverter. Nesten alle former for liv og mdash fra bakterier og archaea til eukaryoter som planter, dyr og sopp og mdash har virus som infiserer dem. Selv om det meste av biologisk mangfold kan forstås gjennom evolusjonær historie, for eksempel hvordan arter har tilpasset seg forhold og miljøer, er mye om virusets opprinnelse og evolusjon fortsatt ukjent.

Gjennomgå spørsmål

  1. Et virion inneholder DNA og RNA.
  2. Virus er acellulære.
  3. Virus replikerer utenfor cellen.
  4. De fleste virus er lett å visualisere med et lysmikroskop.

Den virale ________ spiller en rolle i å feste en virion til vertscellen.

  1. alle har en rund form
  2. kan ikke ha en lang form
  3. ikke beholde noen form
  4. variere i form

Gratis svar

Det første elektronmikrografiet av et virus (tobakkmosaikkvirus) ble produsert i 1939. Hvordan visste forskere før den tid at virus eksisterte hvis de ikke kunne se dem? (Tips: Tidlige forskere kalte virus og ldquofilterable agenter. & Rdquo)

Virus passerer gjennom filtre som eliminerte alle bakterier som var synlige i lysmikroskopene den gangen. Siden det bakteriefrie filtratet fremdeles kan forårsake infeksjoner når det gis til en frisk organisme, demonstrerte denne observasjonen eksistensen av svært små smittestoffer. Disse midlene ble senere vist å være ikke relatert til bakterier og ble klassifisert som virus.


Hvordan prioner forårsaker sykdom

Proteiner er forskjellige i form og sammensetning. Ett protein som består av visse aminosyrer og brettet til en bestemt form vil gjøre en viss jobb i kroppen. Men noen ganger kan disse proteinene brettes til feil form, noe som gjør det ubrukelig for den tiltenkte oppgaven.

Imidlertid blir ett protein kalt PrP litt mer problematisk når det blir feilfoldet. Vi er ikke helt sikre på hva PrP gjør når det fungerer som det skal - det ser ut til å ha noe å gjøre med minne og nevrondannelse. Men når et PrP -protein blir laget i feil form, blir det til en proteinholdig smittsom partikkel, eller en prion. Disse prionene var de smittsomme midlene som gjemte seg i hjernen til Fore -folkets døde forfedre og er til slutt årsaken til deres dødelige sykdom.

En enkelt prion ville ikke være et stort problem i menneskekroppen. Et eksempel på et feilfoldet protein som ikke kunne gjøre jobben sin, ville ikke forårsake alvorlig skade. Problemet er at prioner ikke bare blir inaktive når de blir feilfoldet, de får også en ny evne. Den beste analogien er at de blir zombiproteiner - når de kommer i kontakt med et annet PrP -protein, får de proteinet til å falle feil inn i et annet prion. Dette utløser en kjedereaksjon: hvert prion lager flere og flere prioner. Når de akkumuleres i hjernen, forstyrrer de mobilfunksjonen og får nevroner til å degenerere og dø.

Forskere omtaler denne tilstanden som prionsykdom eller overførbar spongiform encefalopati (TSE) på grunn av det svamplignende utseendet til de berørte hjernene. Etter hvert som den neuronale degenerasjonen utvikler seg, kan man finne små hull som prikker en syk hjerne der cellene har dødd. Kuru er en type prionsykdom, men denne klassen av sykdommer inkluderer også galskap, dødelig familiær søvnløshet og Creutzfeldt-Jakobs sykdom.

Hvordan man får en prionsykdom

Dette bildet viser en ku hjerne påvirket av gal ku sykdom, en slags prionsykdom. De små hullene er et resultat av neuronal degenerasjon på grunn av akkumulering av prioner.

Det er tre måter man kan "fange" en prionsykdom. Først, PRNP genet (som produserer PrP -proteinet) kan muteres, noe som gjør det mer sannsynlig at det assosierte proteinet bretter seg til et prion. Prioner kan også dannes spontant, selv om dette er ganske sjeldent. Til slutt kan man få i seg prioner, slik tilfellet er med kuru eller gal ku -sykdom. Forskere mener at ett individ i Fore-folket sannsynligvis utviklet Creutzfeldt-Jakobs sykdom spontant. Da den enkeltes slektninger spiste hjernen hans, inntok de også prionene som førte til hans eller hennes død.

Kan prionsykdommer behandles?

Det er to store utfordringer for å håndtere prionsykdommer: å oppdage sykdommen og behandle den. Prionsykdommer er ekstremt vanskelige å oppdage bortsett fra ved å undersøke hjernen etter døden, og det kan ta flere tiår før de begynner å manifestere symptomer. I løpet av denne tiden utvikler sykdommen seg imidlertid fortsatt, og omdanner sunne PrP -proteiner til prioner. Dessverre akkumuleres ikke disse prionene i lett tilgjengelige deler av kroppen, som sirkulasjonssystemet, noe som gjør det ekstremt utfordrende å teste for dem.

Prionsykdommer er alltid dødelige, og det er ingen kur for dem til dags dato. Siden prionsykdommer forekommer i hjernen, må alle legemidler som er rettet mot prioner være små nok til å passere gjennom blod-hjerne-barrieren, noe som begrenser våre behandlingsmuligheter betydelig. Likevel er det gjort noen fremskritt, hvorav den siste undersøkte bruken av en forbindelse kalt SGI-1027, som binder seg til sunne PrP-proteiner, og forhindrer dem i å bli zombifisert av prioner. Imidlertid har denne forbindelsen ikke blitt testet i levende fag, og andre mulige behandlinger venter fortsatt på menneskelige forsøk.

Genterapi har så langt vist seg å være en lovende metode, men dette er også langt unna å bli en realitet for de fleste pasienter. Et lovende funn var oppdagelsen av at noen mennesker har en genetisk mutasjon som gjør dem enten sterkt motstandsdyktige eller helt immun mot prioner de produserer små variasjoner av PrP som rett og slett ikke folder seg sammen når de kommer i kontakt med prioner. Denne mutasjonen er relativt vanlig hos Fore -menneskene, som var mer sannsynlig å overleve hvis de hadde den. Forskere har introdusert dette genet i mus, som ble tilsvarende immun mot forskjellige prionsykdommer.

Det kan også være mulig å "slå av" genet som er ansvarlig for å produsere PrP hos mennesker. I dette tilfellet, selv om en pasient allerede har pådratt seg en prionsykdom, vil deres enkle legemer ikke produsere mer PrP som omdannes til prioner, og dermed forhindre den katastrofale oppbyggingen av protein som forårsaker celleskade.

Selv om prionsykdommer er blant de skumleste og mest unike sykdommene der ute, er det viktig å huske at de er ekstremt sjeldne. Creutzfeldt-Jakobs sykdom forekommer for eksempel bare hos omtrent én av hver million mennesker. I tillegg er det også mulig å smitte av en prionsykdom fra sykt kjøtt. Noen husker kanskje panikken som ble spredt av gal ku -sykdom, men det er sannsynlig at en får en prionsykdom på denne måten hvis dyret selv hadde en prionsykdom og hvis kjøttet hadde blitt forurenset av dyrets hjerne eller ryggmarg. Og selvfølgelig har kannibaler høy risiko for prionsykdom, men ikke mange tårer ville falle for dem uansett.


Arv

Familieformer av prionsykdom arves i et autosomalt dominerende mønster, som betyr én kopi av den endrede PRNP genet i hver celle er tilstrekkelig til å forårsake lidelsen. I de fleste tilfeller arver en berørt person det endrede genet fra en berørt forelder. Hos noen mennesker er familiære former for prionsykdom forårsaket av en ny mutasjon i genet som oppstår under dannelsen av foreldrenes reproduktive celler (egg eller sæd) eller i tidlig embryonal utvikling. Selv om slike mennesker ikke har en berørt forelder, kan de overføre den genetiske endringen til barna sine.

De sporadiske, ervervede og iatrogene former for prionsykdom, inkludert kuru og variant Creutzfeldt-Jakobs sykdom, arves ikke.


Vår vurdering: Falsk

Påstanden om at COVID-19-vaksiner kan forårsake prion og andre nevrodegenerative sykdommer er FALSK, basert på vår forskning. Påstanden stammer fra et papir (sannsynligvis ikke fagfellevurdert) publisert tidligere i år som hevder at mRNA-komponenten i vaksinen forårsaker prionsykdom. Verken Pfizer eller Moderna, som begge produserer mRNA-baserte vaksiner, rapporterte tilfeller av prion eller andre nevrodegenerative sykdommer. Det føderale rapporteringssystemet for vaksiner for bivirkninger har heller ikke mottatt slike rapporter. Vitenskapelige eksperter har sagt at Classens påstand er svært spekulativ og mangler faktisk bevis.


Hva er en Prion?

"Prion" er et begrep som først ble brukt for å beskrive det mystiske smittestoffet som er ansvarlig for flere nevrodegenerative sykdommer som finnes hos pattedyr, inkludert Creutzfeldt-Jakobs sykdom (CJD) hos mennesker. Selve ordet stammer fra 'proteinholdig smittsom partikkel', det refererer til den opprinnelig kjetteriske hypotesen om at det smittestoffet som forårsaker disse sykdommene bare består av protein, uten nukleinsyregenom. (Alle tidligere kjente patogener, som bakterier og virus, inneholder nukleinsyrer, som gjør dem i stand til å reprodusere.) Prionhypotesen forklarte hvorfor det mystiske smittestoffet er motstandsdyktig mot ultrafiolett stråling, som bryter ned nukleinsyrer, men er utsatt for stoffer som forstyrre proteiner.

Et stort gjennombrudd skjedde da forskere oppdaget at det smittestoffet hovedsakelig består av et protein som finnes i membranene til normale celler, men i dette tilfellet har proteinet en endret form eller konformasjon. Noen forskere antok at det forvrengte proteinet kan binde seg til andre proteiner av samme type og få dem til også å endre formen, og produsere en kjedereaksjon som forplanter sykdommen og genererer nytt smittsomt materiale. Siden den gang har genet for dette proteinet blitt klonet, og studier ved bruk av transgene mus har styrket prionhypotesen. Bevisene som støtter hypotesen er nå veldig sterke, men ikke uomtvistelige.

Forskning på prionsykdommer har nylig akselerert av flere årsaker. For det første har det økende eksperimentelle beviset skapt stor interesse for det som ser ut til å være en helt ny type mekanisme for sykdom. For det andre har demonstrasjonen om at prioner er ansvarlige for "gal ku" -sykdom (bovin spongiform encefalopati), som har infisert et stort antall storfe i Storbritannia og fått panikk i offentligheten, gitt ny hast til søken etter en kur-spesielt siden oppdagelse av at infiserte kyr kan være ansvarlige for flere nye tilfeller av CJD hos mennesker. Til slutt har jeg og mine kolleger nylig fastslått at et fenomen som ligner prioninfeksjon eksisterer i gjær.

Når det gjelder gjær, involverer fenomenet overføring av et bestemt genetisk trekk fra morceller til datterceller, i stedet for overføring av et smittestoff fra et individ til et annet. Disse genetiske egenskapene hadde vært kjent i mange år, men deres forbløffende arvsmønstre (for eksempel kan de passeres gjennom en celles cytoplasma, i stedet for kjernen der DNAet befinner seg) hadde unnviket forklaring. Vi vet nå at den genetiske egenskapen overføres av proteiner som er kodet i kjernen, men som kan endre deres konformasjon i cytoplasma. Når denne endringen har skjedd, får de rekonfigurerte proteinene andre nylagde proteiner av samme type til å endre deres konformasjon også. Molekylærgenetisk forskning på gjær bør fremskynde oppløsningen av grunnleggende spørsmål om virkningen av proteinfoldende kjedereaksjoner. Og enda viktigere, det antyder at prionmekanismen er allestedsnærværende blant levende ting og kan være ansvarlig for mange andre fenomener enn nevrodegenerative sykdommer som CJD. & Quot

Mark Rogers ved zoologisk institutt og bioteknologisenteret ved University College, Dublin, legger til ytterligere informasjon:

Begrepet 'prion' ble laget av Stanley B. Prusiner fra University of California School of Medicine i San Francisco i 1982 for å skille det smittestoffet som forårsaker scrapie hos sauer, Creutzfeldt-Jakobs sykdom (CJD) hos mennesker og bovin spongiform encefalopati ( BSE) hos storfe fra andre, mer typiske smittestoffer. Prionhypotesen postulerer at disse sykdommene ikke skyldes et konvensjonelt virus eller en bakterie, men av et protein som har antatt en unormal form.

& quot Prosessen som denne endringen skjer med er ikke klar, og det pågår et stort arbeid for å etablere strukturen til prionproteinet i både dets normale og avvikende former. Nylig har forskere utviklet en molekylær modell av begge varianter og har publisert artikler som beskriver strukturen til prionproteiner (produsert av E coli bakterier som ble endret gjennom rekombinante DNA -teknikker). Videre arbeid med magnetisk resonansavbildning og røntgenkrystallografi bør hjelpe oss med å forstå de viktigste strukturelle elementene som gjør at prionen kan velge den normale mobilformen inn i den sykdomsproduserende varianten. Det er sannsynlig at andre mobilkomponenter hjelper i denne prosessen, så arbeid med å forstå cellebiologien til begge former for proteinet er også viktig. & Quot

Shaun Heaphy ved institutt for mikrobiologi og immunologi ved Leicester University gir denne oversikten:

En rekke dødelige nevrodegenerative sykdommer hos mennesker-som Creutzfeldt-Jakobs sykdom (CJD), kuru og Gerstmann-Str & iquestussler-Scheinker (GSS) sykdom-antas å være forårsaket av et smittestoff kjent som en prion. Prioner forårsaker også sykdom hos en rekke andre dyr, inkludert skrantesjuke hos sau og storfe spongiform encefalopati (BSE) hos kyr. Tilsammen er disse sykdommene kjent som overførbare spongiforme encefalopatier.

Årsaken til CJD var ukjent i mange år, det skjedde tilsynelatende tilfeldig, med en svært lav forekomst. På 1950 -tallet ble en epidemisk overførbar sykdom kalt kuru, lik CJD, identifisert i Fore -stammen i Papua Ny -Guinea. Overføring av sykdommen skjedde under en rituell begravelsesprosess der hjernen til et dødt stammemedlem ble fjernet fra skallen, kokt og spist. Vitenskapelig analyse av hjernen til mennesker som hadde dødd av CJD eller kuru viste at hjernevevet deres hadde et svampformet utseende, det vil si at det var hull der celler burde være, noe som indikerer encefalopati eller reduksjon i antall hjerneceller.

D. Carleton Gajdusek, som arbeider ved U.S.National Institutes of Health, demonstrerte at ekstrakter av hjerne forberedt fra mennesker som hadde dødd av CJD eller kuru kan forårsake en lignende sykdom når de vaksineres i hjernen til sjimpanser. Disse eksperimentene antydet åpenbart tilstedeværelsen av et smittsomt middel. Denne slutningen er bekreftet av utilsiktet overføring av CJD til pasienter som gjennomgår forskjellige medisinske behandlinger, for eksempel hornhinnetransplantasjoner og behandling med humant veksthormon.

& quot Arvsmønsteret ble anerkjent som autosomalt og dominerende, noe som betyr at hvis en forelder utviklet GSS, var det 50 prosent sjanse for at et barn av begge kjønn også ville utvikle sykdommen. Enhver forklaring på årsaken til en prionsykdom må derfor ta hensyn til tilfeldige, arvelige og overførte varianter av sykdommen.

Selv om det ennå ikke er en universelt akseptert forklaring på dette puslespillet, gjøres fremskritt. Vi vet nå at et normalt cellulært protein, kalt PrP (for proteinholdig smittsom partikkel) og som finnes hos oss alle, er sentralt involvert i spredningen av prionsykdommer. Dette proteinet består av omtrent 250 aminosyrer.

Noen forskere tror at prionene dannes når PrP assosierer seg med en fremmed patogen nukleinsyre. Dette kalles virinohypotesen. (Virus består av proteiner og nukleinsyrer som er spesifisert av virusgenomet. En virino vil også bestå av proteiner og nukleinsyrer, men proteinkomponenten er spesifisert av vertsgenomet, ikke patogengenomet). Til støtte for virinohypotesen er eksistensen av forskjellige stammer av prioner som forårsaker forskjellige sykdomsmønstre og avler sant eksistensen av stammer i patogener er vanligvis et resultat av endringer i nukleinsyresekvensen til det smittestoffet. Forskere har imidlertid ikke funnet noen nukleinsyre assosiert med et prion, til tross for intensiv innsats i mange laboratorier. Videre ser det ut til at prioner forblir smittsomme selv etter å ha blitt utsatt for behandlinger som ødelegger nukleinsyrer.

Dette beviset har ført til den nå allment aksepterte prionteorien, som sier at det cellulære proteinet PrP er det eneste forårsakende middelet for prionsykdommer at det ikke er noen nukleinsyre involvert. Teorien mener at PrP normalt er i en stabil form (pN) som ikke forårsaker sykdom. Proteinet kan imidlertid vendes til en unormal form (pD) som forårsaker sykdom. pD er smittsom fordi det kan assosiere seg med pN og konvertere det til pD, i en eksponensiell prosess-hver pD kan konvertere mer pN til pD.

& quotPrions kan overføres, muligens ved å spise og absolutt ved inokulering enten direkte inn i hjernen eller i hud og muskelvev. Eksponensiell forsterkning av prionen (konvertering av pN til pD i kroppen) vil da føre til sykdom.Av og til oppstår sporadiske tilfeller av prionsykdommer i middelalderen eller alderdommen, antagelig fordi det er en veldig liten, men reell sjanse for at pN spontant kan vende til pD, den kumulative sannsynligheten for en slik vending vokser med årene. Arvelige tilfeller av CJD og GSS kan skyldes mutasjoner i PrP -genet, noe som gir opphav til endringer i aminosyresekvensen til PrP -proteinet. Denne endringen vil øke sannsynligheten for at pN omdannes til pD, slik at sykdommen nesten helt sikkert vil oppstå.

Fysisk analyse av strukturen til PrP gir noen direkte bevis for eksistensen av to forskjellige (normale og avvikende) former. Nylig ble strukturen til kjernedelen av PrP -proteinet bestemt ved hjelp av magnetisk resonansbildeanalyse. Mutasjoner som forårsaker prionsykdom er gruppert i eller ved siden av viktige strukturelle elementer i proteinet, så det er lett å forestille seg at mutasjoner destabiliserer strukturen til pN og får det til å omkonfigurere til pD.

Prionteorien har ikke vist seg å være korrekt, men mye bevis støtter den nå. Vi vet ennå ikke hvorfor pD -strukturen til et prion ville resultere i nevrodegenerasjon, men vi vet at prionprotein akkumuleres i hjernevev. En del av prionproteinet kan forårsake apoptose, eller programmert celledød, kanskje forklarer denne mekanismen sykdomsmønsteret.


Kronisk sløsing

En annen prionsykdom, kalt kronisk sløsesykdom (CWD), har blitt påvist i amerikanske hjorte- og elgpopulasjoner (cervid) i mer enn 270 fylker i 24 stater, samt i tre kanadiske provinser. CWD ble også påvist hos elg i Sør-Korea i 2002. De sørkoreanske tilfellene ser ut til å ha sammenheng med import av CWD-infiserte livmorhalsdyr fra Nord-Amerika. Mer nylig har CWD blitt funnet hos rein i to atskilte områder i Norge. Disse tilfellene ser ikke ut til å være relatert til den nordamerikanske CWD -epidemien. Dermed kan de norske sakene indikere at det kan eksistere en annen kilde for norsk CWD. I motsetning til BSE kan CWD spre seg relativt lett fra dyr til dyr. Det gjenstår imidlertid å se om CWD også vil spre seg til andre cervids i Norge og tilgrensende land.

Det er viktig å avgjøre om CWD ligner saueskritt og dermed ikke er i stand til å infisere mennesker eller om det er mer som BSE og i stand til å infisere mennesker. Det har vært flere rapporterte tilfeller av Creutzfeldt-Jakobs sykdom (CJD) hos mennesker som har spist vilt, mest yngre enn den typiske alderen forbundet med CJD. I hvert av disse tilfellene har nøye undersøkelser fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ikke vist noen årsakssammenheng mellom CJD og CWD hos hjorte- og elgpopulasjoner. Fortsatt overvåking er imidlertid viktig for å vurdere mulig risiko for CWD -overføring til mennesker.

CWD kan spre seg fra dyr til dyr i ville bestander av hjort og elg, og det er bekymringer for at den kan spre seg fra hjort eller elg til mennesker. Gjeldende forskning, inkludert av NIAID -forskere ved RML, har antydet at mennesker kan ha høy motstand mot infeksjon av CWD -prioner. Imidlertid er mer forskning nødvendig for å avgjøre om CWD utgjør noen risiko for mennesker. Dette er spesielt viktig fordi CWD sprer seg over et større geografisk område i USA. Det er mulig at det er en form for CWD -prion i ville livmorhalsbestander som til slutt kan forårsake sykdom hos mennesker.


Del 3: Hsp 90: a Driver of Novelty in Evolution

00: 07.3 Hei. Jeg er Susan Lindquist.
00: 10.2 Jeg er på Whitehead Institute ved MIT
00: 14.1 og i Howard Hughes Medical Institute.
00: 15.3 Og jeg er her for å fortelle deg om proteinfolding
00: 18.2 og hvordan den kan fungere som en veldig kraftig driver
00: 21.2 for utvikling av nyhet,
00: 23.3 i en rekke forskjellige systemer,
00: 25.2 på en rekke forskjellige måter.
00: 27.2 Jeg skal fortelle deg om arbeidet vårt i to deler.
00: 30.3 Den første delen vil handle om Hsp90,
00: 32.2 et veldig spesielt protein
00: 34.3 som hjelper andre proteiner med å brette seg
00: 37.1 og har flere konsekvenser når det gjelder utvikling av nyhet.
00: 41.2 Så, jeg skal begynne, kanskje
00: 44.2 ved å snakke litt om denne fantastiske mannen, her,
00: 48.1 Dobzhansky.
00: 50.2 På 1930 -tallet innså han virkelig at vi,
00: 54,2 innenfor rammen av darwinistisk evolusjon,
00: 56.3 trengte vi virkelig å ha en ny syntese
00: 59.2 som utnyttet noen av de nye innsiktene i biologi
01: 02.2 som dukket opp på den tiden.
01: 04.2 Og han gjorde virkelig en veldig sammenhengende,
01: 09.1 omfattende
01: 11.1 fornyelse av vår forståelse av evolusjon,
01: 13.2 en enorm innflytelse på feltet.
01: 16.2 Dette er en av hans oftest siterte uttalelser,
01: 21.3 Ingenting i biologi gir mening
01: 25.1 unntatt i lys av evolusjonen.
01: 27.1 Og det er helt sant
01: 30.1, og det er et mantra omtrent alle biologer jeg kjenner
01: 33.2 lever og puster.
01: 36.1 Men han sa også interessant om muligheten,
01: 40.1 Lamarckian,
01: 42.1 forestilte opprinnelig Larmarckian -muligheten,
01: 44.2 den arven etter trekk
01: 48.2 kan gjøres på en ganske annen måte
01: 50.2 fra det Darwin opprinnelig hadde sett for seg,
01: 52.1, og det er miljøet
01: 54.3 kan påvirke utseendet til et nytt trekk,
01: 57.2, og det kan deretter videreformidles i påfølgende generasjoner.
02: 01.2 Og utover det var han ikke det.
02: 04.3 Dobzhansky var ikke så villig med det konseptet
02: 07.2 og han sa: "Dette spørsmålet har blitt diskutert
02: 10.1 nesten ad nauseum
02: 12.1 i den gamle biologiske litteraturen.
02: 14.0 slik at vi kan avstå fra å diskutere det helt. "
02: 17.1 Vel, det jeg skal fortelle deg om i dag
02: 19.1 og i neste foredrag
02: 21.2 er det faktum at faktisk vår forståelse av hvordan biologiske systemer fungerer,
02: 26.1 og spesielt hvordan proteinfolding
02: 28.2 påvirker de biologiske systemene,
02: 30.2 har faktisk gitt
02: 33.2 en helt rasjonell og rimelig forklaring
02: 36.2 for hvordan miljøet
02: 38.2 kan føre til at nye trekk dukker opp i evolusjonen,
02: 41.1 og det passer faktisk veldig fint
02: 43.3 i et darwinistisk utvalg av nettverk
02: 47.2 og mutasjon
02: 49.2 og variasjon.
02: 52.2 Så, la meg fortelle deg hvordan jeg havnet i dette.
02: 54.1 Vi jobbet med noe som heter varmesjokkresponsen
02: 56.3 og dette er det i et nøtteskall,
02: 59.1 forestilt i tre veldig, veldig forskjellige organismer,
03: 02.3 en veldig, veldig sterkt bevart prosess.
03: 04.3 Så, det vi har her er
03: 07.1 gjærceller ytterst, der,
03: 10.2 og Arabidopsis frøplanter,
03: 12.3 og humane vevskulturceller.
03: 15.1 I hvert tilfelle,
03: 18.2 de startet identiske,
03: 20.1, men den øverste raden ble behandlet umiddelbart
03: 23.0 ved høy temperatur,
03: 24.2 som drepte dem, som du kan se.
03: 27.0 Den nederste raden, cellene eller plantene,
03: 30.2 ble først utsatt for en moderat,
03: 35.0 veldig mild forbehandling av varmebehandling
03: 36.3 for en kort periode,
03: 38.1 for eksempel, for gjæren var det
03: 40.0 bare en halv time ved 39 ° C,
03: 41.2 en varm sommerdagstemperatur.
03: 43.1 Og det tillot disse cellene
03: 45.2 for å få en ekstraordinær evne til å overleve
03: 48.2 mye mer ekstreme forhold,
03: 49.3 og som du kan se det samme
03: 51.3 gjelder for plantene,
03: 53.1 det gjelder for vevskulturcellene,
03: 55.1 det gjelder alle organismer på planeten.
03: 58.0 Fugler gjør det, bier gjør det, selv utdannede lopper gjør det.
04: 01.1 Hver organisme reagerer på moderate påkjenninger
04: 04.1 ved å tilpasse seg muligheten
04: 08.0 at det kan komme mye verre stress
04: 10.1 og gjør deg klar for det.
04: 12.1 Så, hvordan gjør de seg klare for det?
04: 14.2 Måten de gjør det på er faktisk å lage
04: 17.0 en rekke proteiner kalt varmesjokkproteiner.
04: 19.3 Så, disse blir avslørt av enkle
04: 22.2 radiomerking av celler ved normal temperatur
04: 24.2 - dette er gjærceller,
04: 27,0 normal temperatur er ved 25 ° C -
04: 29.0 kontra den 39 ° C -kondisjonerende behandlingen,
04: 32.1, og du kan se at det cellene gjør
04: 35.1 er at de har begynt å lage en hel haug med nye proteiner.
04: 37.1 Disse proteinene har blitt visualisert ved gelelektroforese
04: 41.0 og de har blitt spredt i henhold til deres molekylvekt,
04: 43.1 og de heter heat shock protein hsp104, 90, 70, 60,
04: 48.3 bare ganske enkelt i henhold til størrelsen på proteinet.
04: 52.1 Nå viser det seg at disse er
04: 55.2 forårsaket av mange forskjellige former for stress.
04: 57.2 De ble først funnet som respons på varme,
04: 59.2 og det er sannsynligvis en veldig, veldig vanlig,
05: 01.2 universell induksjon i naturen,
05: 04.1, men de er forårsaket av alle slags stressende forhold,
05: 07.3 anaerobe forhold,
05: 09.1 endret pH,
05: 11.1 endringer i karbonmetabolismen
05: 12.2 og matkilder,
05: 14.1 i energi, etc.
05: 15.3 Og de gir beskyttelse
05: 19.1 mot et enormt antall forskjellige påkjenninger.
05: 20.3 Proteinene er veldig, veldig sterkt konserverte,
05: 24.1 slik at du finner de samme proteinene
05: 27.1 uttrykkes ikke bare i organismer jeg har vist deg,
05: 30.3 som alle er høyere organismer,
05: 32.3, men går til og med ut igjen til
05: 35.1 dypeste avstamninger av organismer,
05: 37.0 de prokaryote organismer
05: 41.2 kjent som eubakterier og arkebakterier
05: 43.3 har også varmesjokkproteiner.
05: 46.0 Og det viser seg at alle disse proteinene
05: 49.1 produseres i enorme mengder
05: 51.2 etter, veldig raskt,
05: 53.1 en slags nødreaksjon på stress.
05: 56.2 Alle har å gjøre med proteinfoldingsproblemet.
06: 00.1 Så, hva er proteinfoldingsproblemet?
06: 03.1 Vel, dette er et eksempel på ett protein.
06: 06.0 DNA -koden er lang og lineær
06: 08.1, og det må foldes inn i dette
06: 10,0 veldig, veldig nøyaktig, presis form.
06: 11.3 Dette proteinet, når det er avkodet fra det lineære DNA,
06: 14.3 må brettes til en veldig presis form for å fungere,
06: 18.1 og hvert protein folder
06: 20.2 til en helt annen form.
06: 22.0 Og de gjør det i et slags galskap
06: 26.3 celler er absolutt overfylte.
06: 31.1 Og derfor må disse proteinene komme ut av ribosomet
06: 33.2 i lange lineære strenger
06: 35.0 og brett opp til riktig form
06: 37.0 i nærvær av en hel masse andre proteiner,
06: 39.2 og tingen om dette
06: 41.3 det er virkelig ganske ekstraordinært
06: 43.2 er kinetisk energi,
06: 45.1 fordi disse proteinene ikke bare sitter der,
06: 46.3 slik de er i dette statiske bildet.
06: 48.1 De beveger seg som en galning,
06: 50.0 de banker på hverandre i en utrolig fart.
06: 51.2 Og det betyr at det er vanskelig for dem å bli brettet i utgangspunktet
06: 54.2, og det er vanskelig for dem å beholde disse foldene.
06: 56.2 Alle organismer står overfor dette problemet.
06: 59.1 Livet drives av proteinene
07: 01.2 som er kodet av DNA
07: 03.1, og alle disse proteinene må brettes.
07: 05.2 De bretter seg i et kaotisk miljø
07: 07.3 og påkjenninger gjør miljøet enda mer kaotisk,
07: 10.2, så det gjør det mer sannsynlig at disse proteinene
07: 13.1 begynner å brette feil
07: 15.0 og det er derfor de syntetiserer alle disse nye varmesjokkproteinene,
07: 18.0 hvis eneste funksjon
07: 20.2 er virkelig for å hjelpe de andre proteinene til å holde seg brettet,
07: 23.3 hold brettet,
07: 25.2 og ikke komme inn i aggregerte rot.
07: 28.3 Så, det jeg skal fortelle deg om i dag
07: 32.2 handler om et bestemt medlem av varmesjokkproteinfamilien,
07: 35.3 og det heter Hsp90.
07: 38.2 Det er et spesielt interessant medlem
07: 42.1 av denne gruppen proteiner
07: 45.2 av forskjellige årsaker.
07: 48.0 Det ene er at det er det
07: 50.2 alltid langt mer rikelig enn det som er nødvendig
07: 52.2 under normale omstendigheter.
07: 54.2 Hver eukaryot organisme på planeten, i det minste,
07: 58.1 det vil si å gå fra gjær til oss,
08: 00.2 gjør mye mer av dette proteinet
08: 02.2 enn det virkelig trenger under normale omstendigheter,
08: 04.3, og det er faktisk ikke sant for noen av de andre.
08: 07.1 de fleste andre varmesjokkproteiner.
08: 08.3 De fleste av disse er laget kl
08: 10.1 bare nivåene som trengs og ikke mer,
08: 12.2, så det betyr at dette overskytende Hsp90,
08: 16.1 som er et av disse proteinfoldingshjelpemidlene,
08: 19.3 er der for å tjene som en buffer mot miljøbelastning
08: 24.2 og en buffer mot proteinfoldingsproblemene
08: 27.1 som oppstår med miljøbelastning.
08: 30.3 Og det andre aspektet av Hsp90 som er ganske spesielt
08: 35.0 er at den har en tendens
08: 36.3 for å ha en mer begrenset gruppe proteiner som det hjelper
08: 40.0 - det hjelper ikke hvert protein i cellen.
08: 41.2 Det hjelper spesielt proteiner
08: 43.2 som er kjent som signaltransdusere.
08: 45.2 Det hjelper andre også,
08: 47.1, men de viktigste som det ser ut til å konsentrere seg om
08: 49.0 er signaltransdusere. Signaltransdusere er proteiner
08: 52.2 som reagerer på omtrent alt i cellen.
08: 55.1 De reagerer på utviklingsspor,
08: 57.1 de reagerer på hormoner,
08: 58.2 de reagerer på belastninger i miljøet,
09: 00.3, men det er de som virkelig driver
09: 04.0 biologien til praktisk talt alle organismer.
09: 07.0 Og så er de de viktigste regulatorene,
09: 09.2 det kan være lange veier,
09: 11.1 som involverer mange proteiner,
09: 12.3, men disse signalomformerne kjører
09: 16.3 om denne veien vil være på eller ikke
09: 18.2 under forskjellige omstendigheter,
09: 19.2, så de er veldig dynamiske
09: 21.1, og de er nøkkelen til regulering av andre mobilprosesser.
09: 26.1 Så sammen
09: 27.2 det faktum at det er denne overflødige proteinfoldingsbufferen
09: 30.1 består av Hsp90
09: 32.1 og det faktum at den bufferen
09: 34.1 er spesielt rettet mot disse virkelig dynamiske,
09: 36.1 virkelig viktig,
09: 38.0 sentrale regulatorer for vekst og utvikling
09: 40.1 skaper en virkelig interessant situasjon for evolusjon.
09: 43.2 Det lar Hsp90 fungere som
09: 47.0 både en potensiator og som en kondensator
09: 49.2 for store, store mengder genetisk variasjon,
09: 52.2, og vi har funnet ut at dette er sant
09: 54.2 i alle de organismer jeg nettopp har vist deg,
09: 57.1 fra gjærceller til Arabidopsis -frøplanter
10: 00.3 til menneskelige celler,
10: 02.1 og faktisk mange andre organismer i mellom.
10: 06.3 Så, ved å fungere som en potensiator og en kondensator
10: 11.2 for så mye genetisk variasjon
10: 13.2 - og det er ikke det andre proteiner
10: 15.2 handler ikke for å hjelpe andre
10: 18,0 genetiske varianter utøver fenotyper,
10: 19.3 denne er bare en spesielt kraftig driver
10: 22.3 av effektene av genetisk variasjon -
10: 27.1 og det letter utseendet
10: 29.2 med virkelig kompliserte trekk.
10: 31.3 Et av problemene innen evolusjonsbiologi er,
10: 34.1 hvordan kan organismer utvikle seg raskt
10: 37.0 hva synes egentlig å være ganske kompliserte trekk?
10: 39.0 Og det er mange tilfeller i evolusjonen
10: 40.2 der vi vet at dette har skjedd.
10: 42.2 Evolusjon er ikke alltid en sakte, sakte, gradvis prosess.
10: 46.0 Og det har vært vanskelig å se for seg hvordan det kan skje
10: 48,1 hvis hver individuell mutasjon
10: 50.1 som bidrar til den egenskapen
10: 52.0 må skje uavhengig
10: 55.1 og velg deretter for
10: 57.0 og ikke gjøre ting ubehagelig for organismen.
11: 02.2 Hsp90 gir en måte hvor mye variasjon
11: 05.2 kan enten potenseres eller bufferes,
11: 08.2 alle samtidig.
11: 10.1 Og det forårsaker den variasjonen
11: 12.2 for å endre med miljøbelastning,
11: 14.2 fordi miljøstress.
11: 17.2 andre proteiner begynner å trenge Hsp90,
11: 21.2 de tar bort den bufferen,
11: 23.1 og så ser du effekten av variasjonen
11: 25.0 i andre deler av genomet.
11: 26.2 Så, det er den grunnleggende historien jeg vil fortelle deg,
11: 30.0 så la meg illustrere med flere
11: 33.0 forskjellige typer eksempler.
11: 35.1 Så, et av de første proteinene vi så på,
11: 38.2 og faktisk den første som viste oss,
11: 40.2 ga oss et hint om kraften til dette proteinet
11: 43.0 når det gjelder evolusjon,
11: 44.2 var et protein kalt v-Src.
11: 46.1 v-Src er faktisk det første onkogene proteinet som ble funnet,
11: 50.0, det vil si det første kreftfremkallende proteinet som ble funnet,
11: 53.2, og det er en mutant versjon av det normale cellulære proteinet
11: 56.2 kalt c-Src.
11: 58.2 Vel, vi ville studere denne varmesjokkresponsen
12.00 av en rekke andre årsaker
12: 02.1, og vi innså at
12: 04.2 oh, det er så sterkt bevart,
12: 07.3 og så innså vi det kanskje.
12: 11,2 mennesker hadde funnet v-Src assosiert med Hsp90
12: 14.1, og de visste ikke helt hva det gjorde
12: 17.2 assosiert med Hsp90.
12: 19.2 De hadde funnet det assosiert med Hsp90 men.
12: 22.3 selvfølgelig, dette var i humane celler og rotte celler og høyere organismer
12: 26.1 som er utsatt for kreft,
12: 28.0 men fordi hele dette systemet med varmesjokkproteiner
12: 30.2 er så sterkt bevart, tenkte vi,
12: 33.0 vel, kanskje vi kunne teste hva det forholdet er
12: 35.1 mellom Hsp90 og dette kreftfremkallende proteinet var
12: 38.2 ved å bruke gjærcellene som en slags
12: 41.3 et levende reagensrør.
12: 43.1 De har all trengsel
12: 44.2 og alle disse problemene med kvalitetskontroll av proteiner
12: 47.0 som våre høyere organismer har,
12: 49.0, men de er veldig enkle og enkle å bruke,
12: 50,2 lett å jobbe med
12: 52.3 og manipulere genetisk.
12: 55.2 Så, vi tok dette kreftfremkallende proteinet
12: 58.2 og vi legger det i våre enkle små gjærceller,
13: 01.2 og grunnen til at vi gjorde det var det
13: 05.1 vi kunne lage gjærceller, genetisk, veldig enkelt,
13: 07.3 som hadde normal, høy,
13: 10.2 masse rikelig Hsp90,
13: 12,2 eller lavere nivåer av Hsp90.
13: 15.0 Det var de lavere nivåene som kunne ta vare på
13: 16.3 alle de nedre funksjonene som trengs.
13: 18.2 Cellene kunne ikke vokse ved høyere temperaturer,
13: 20,0, men de var fine ved normale temperaturer.
13: 22.1 Og se, vel,
13: 24.1 hva var forskjellen i oppførselen til dette proteinet
13: 26.1 som er knyttet til Hsp90
13: 28,1 da det var forskjell
13: 31.3 i nivået med Hsp90?
13: 34.1 Det hadde man faktisk trodd tidligere
13: 37.1 sammenhengen mellom dette proteinet og Hsp90
13: 40.1 holdt den kinasen inaktiv,
13: 42.3 fordi i komplekset med Hsp90,
13: 44.3 da den ble renset,
13: 47.0 og dette ble gjort med flere forskjellige kinaser, faktisk,
13: 49.1 i flere forskjellige laboratorier,
13: 51.0 det onkogene proteinet,
13: 53.2 som er en kinase og modifiserer andre proteiner
13: 56.2 som forårsaker vekst,
13: 58.3 den var inaktiv.
14: 00.3 Så det ble naturligvis antatt at
14: 03,0 Hsp90 hemmet det.
14: 05.2 Så vi testet det i gjærcellene våre
14: 07.3 som hadde lave nivåer av Hsp90.
14: 09.2 Hvis Hsp90 hemmet dette proteinet,
14: 12.1 nå skulle det bli mye mer aktivt.
14: 14.2 Og vi fikk akkurat det motsatte resultatet.
14: 17.0 Så, først kan du se, til venstre der borte,
14: 19.2 som vi har.
14: 21.1 bare ved å se på nivået av v-Src-uttrykk
14: 23.2 som vi har konstruert til disse gjærcellene,
14: 26.0 og med våre villtypeceller
14: 28.2 eller cellene som har reduserte nivåer av Hsp90,
14: 30.2 det er ganske likt.
14: 32.3 Det er ikke så stor forskjell på dem.
14: 35.0 Men da vi analyserte den onkogene aktiviteten til den kinasen,
14: 38.1 dens evne til å modifisere andre proteiner med fosfat
14: 41.3 og bruk disse fosfatmodifikasjonene
14: 44.1 for å endre cellens biologi,
14: 46.1 og i menneskelige celler brenner kreft og malignitet,
14: 50,0 det var da vi reduserte Hsp90,
14: 52,0 økte aktiviteten til det proteinet ikke.
14: 55.3 Den var helt død som en dørnagel.
15: 00.0 Og det evolusjonære aspektet av dette
15: 03.3 ble klart da vi sa:
15: 05.3 vel, la oss se på den normale cellulære kinasen.
15: 10.2 Og der hadde vi et veldig interessant resultat.
15: 13.0 Så når vi legger den cellulære versjonen av kinasen inn i gjærceller
15: 17.2 og vi overvåket aktiviteten.
15: 19.0 nå, vi måtte avsløre denne flekken
15: 20,2 i omtrent 20 ganger lenger
15: 23.1 enn vi hadde avslørt den onkogene kreftfremkallende flekken,
15: 26.1 fordi det normale proteinet
15: 29.3 er selvfølgelig mye mindre aktiv.
15: 32.2, men da vi avslørte det 20 ganger lenger
15: 35.1, og vi kunne faktisk se aktiviteten
15: 37.1 under de to forskjellige omstendighetene
15: 39.2 -villtypenivåer eller lave nivåer av Hsp90 -
15: 42.2 det var ikke så stor forskjell.
15: 44.0 Det var litt forskjell, men ikke mye.
15: 47.2 Så det indikerte at Hsp90 var spesielt viktig,
15: 52.1 denne bufferen, denne overskytende mengden Hsp90,
15: 55.0 var spesielt viktig
15: 57.2 for det kreftfremkallende proteinet,
16: 00.2 det nymuterte proteinet, for å være aktivt.
16: 05.0 Så er dette bare en raritet av gjærceller?
16: 07.2 Nei, det viser seg at
16: 10.1 noen som har vært en fantastisk kollega
16: 13.2 og min venn gjennom mange, mange år,
16: 17.0 Luke Whitesell,
16: 19.1 gjorde et veldig, veldig interessant eksperiment i pattedyrceller.
16: 23.3 Så, han fant ut at geldanamycin,
16: 26.2 en Hsp90 -hemmer,
16: 29.1 reverserer effekten av dette kreftfremkallende proteinet
16: 32,2 i humane celler.
16: 35.2 Så, her er celler som er.
16: 39.1 kontrollcellene vokser ut av kontroll
16: 41.3 fordi de uttrykker
16: 44.1 dette kreftfremkallende proteinet
16: 45.2 som får dem til å vokse for mye
16: 47.1, og de hoper seg bare opp over alt
16: 49,2 ute av kontroll.
16: 51.0 Når cellene blir utsatt for geldanamycin,
16: 52.2 som får ned den Hsp90 -bufferen,
16: 54.3 det hemmer det,
16: 57.3 de senker farten, de sprer seg ut,
17: 01.0 de blir kontakthemmet,
17: 02.3 de er normale.
17: 04.3 Det interessante med dette eksperimentet var det
17: 08.1 ble det opprinnelig ikke realisert
17: 11.0 til Luke gjorde en virkelig interessant biokjemi
17: 13.2 at det var det han gjorde med dette geldanamycinet.
17: 16.2 Da han først kjøpte dette
17: 18.1 #NAME?
17: 20.0 av hvordan vitenskapen fortsetter å snu opp ned på ting -
17: 23.3 da han først kjøpte geldanamycin,
17: 26.2 ble det annonsert i Sigma -katalogen som en Src -hemmer,
17: 30.1, og det var derfor han hadde brukt det på disse cellene,
17: 32.3 fordi han ønsket å se om inhibering av Src
17: 34.3 ville reversere kreftfenotypen.
17: 39.3 Men da han renset Src
17: 43,2 og tilsette forbindelsen
17: 46.3 og så på kinaseaktiviteten på en gel,
17: 50.1 var det absolutt ingen forskjell.
17: 52.3 Denne forbindelsen hemmet ikke kinasen.
17: 55.3 Så han la blandingen på en kolonne
17: 58.2 som tillot oss å fiske ut proteinene
18: 01.3 at forbindelsen var bundet til,
18: 04.2 og som du kan se her på denne gelen
18: 06.2 det er ett protein som forbindelsen binder seg til
18: 09.2 #NAME?
18: 10.2 Den første hemmeren av Hsp90 funnet,
18: 12.2, og den tillot denne testen, da
18: 15,2 av, er Hsp90 -buffer
18: 18.2 som tjener den samme funksjonen i disse menneskelige cellene?
18: 20.1 Hvis du reduserer den overskytende mengden protein,
18: 23.0 forhindrer det den nye fenotypen
18: 25.1 som var forårsaket av den nye mutasjonen?
18: 28.1 Så, med en lang rekke eksperimenter
18: 31.1 av flere andre laboratorier, vi nå.
18: 34.1, og jeg vil spesielt påpeke Johannes Buchner,
18: 37.0 dette er ikke lett biokjemi å gjøre
18: 39.1 og Johannes Buchners gruppe gjorde mye av det.
18: 43.0 bildet vi har nå er mye, mye tydeligere.
18: 46.1 Så, Src er et protein som sitter i cellemembranen
18: 50.0 og det bretter seg normalt tilbake på seg selv
18: 52.2 og holder seg automatisk hemmet.
18: 55.0 Og det signaliserer bare til cellene om å vokse
18: 57.1 innimellom,
18: 58.3 under normale forhold der de skal vokse.
19: 01.1 Hva skjer i de kreftfremkallende mutasjonene
19: 04.0 er at proteinet ikke lenger kan brette seg ordentlig,
19: 08.2 fordi den delen som tucks inn i seg selv
19: 13.0 og holder den brettet tilbake på seg selv og hemmet
19: 15.1 fungerer ikke lenger.
19: 17.3 Så proteinet utfolder seg,
19: 20.1 det er veldig, veldig ustabilt,
19: 22.2, og det ville normalt bare bli degradert eller aggregeret i cellen
19: 25.1 og ikke vær god for noe.
19: 27.1 Hsp90, men
19: 30.0 ser det som et protein som er i trøbbel, problemer med å brette.
19: 32.3 Det kommer det, i swoops in,
19: 34.1 åh, du er akkurat den typen proteiner jeg vil binde til,
19: 36.2 en signaltransduser som aktiverer mobilbaner,
19: 40.1 så jeg skal hjelpe deg med å brette.
19: 42.1 Så det hjelper proteinfoldingen,
19: 44.1 hjelper den med å komme til membranen,
19: 45.3 og holder den aktiv.
19: 47.2 Så, Hsp90 i dette tilfellet,
19: 49.1 denne overflødige bufferen,
19: 51.1 har vært helt avgjørende for den nye mutasjonen
19: 53.2 for å lage denne helt nye fenotypen,
19: 57.0 den onkogene tilstanden.
19: 58.3 Og det har vist seg å være sant
20: 01.0 for mange, mange andre kinaser, nå,
20: 03.2 som forårsaker kreft.
20: 05.0 Så det er en veldig bred sannhet
20: 08.3 i kreftkinaselitteraturen
20: 11.2 at Hsp90 er viktig,
20: 14.0 og fordi det er bare.
20: 16.2 kan du hemme den onkogene transformasjonen
20: 20.1 ved å bare redusere bufferen,
20: 23.1 ikke eliminere proteinet, men bare redusere bufferen,
20: 28.2 slik at det ikke skader andre proteiner i cellen,
20: 32.1 tanken har vært at dette kan være
20: 35.0 et veldig nyttig klinisk verktøy
20: 38.1 i en rekke forskjellige kreftformer,
20: 40.0 og det testes av mange farmasøytiske selskaper nå.
20: 44.1 Så, hva med en helt annen type
20: 48.1 evolusjonær prosess?
20: 50.3 Vi vendte oss her til en helt annen gruppe organismer
20: 54.1 -vi snudde oss til sopp -
20: 57.2, men vi ønsket også å studere noe
21.00.1 som kanskje også var viktig for menneskelig biologi og medisin,
21: 02.3 og som det var mye av,
21: 04.2 fordi det var viktig for menneskelig biologi og medisin,
21: 06.2 det var mange verktøy vi kan dra nytte av
21: 08.2 når det gjelder å studere evolusjonære prosesser.
21: 11.1 Så vi valgte å studere
21: 14.1 utviklingen av stoffresistens hos sopp,
21: 16.2 fordi soppinfeksjoner er et fryktelig problem.
21: 20.2 Disse har en rekke forskjellige former,
21: 25.0, men når soppinfeksjoner blir systemiske,
21: 27.2 når de virkelig har invadert oss,
21: 29.1 det er veldig lite vi kan gjøre med det
21: 32.1 og dødeligheten er 40-90%,
21: 35.3 avhengig av soppen og omstendighetene.
21: 39.2 Grunnen til at flertallet av dødeligheten er så høy
21: 42.2 er det faktisk veldig få soppdrepende midler vi har,
21: 47.2 det er egentlig bare tre store
21: 50.1 som er utplassert i klinikken akkurat nå.
21: 53.1 Grunnen til det er veldig interessant.
21: 54.3 Selv om du skulle tenke på sopp hos mennesker
21: 58.0 som å være veldig, veldig ikke i slekt med hverandre,
22: 01.0 viser det seg at deres biologi,
22: 02.1 hvis du ser på det evolusjonære treet.
22: 05.0 den eukaryote slekten,
22: 07.0 som skilte seg fra arkebakterier og eubakterier
22: 09.1 for lenge, lenge siden,
22: 11.1 og da var det en hel masse evolusjon som fant sted
22: 14.2 før sopp og planter og dyr
22: 17.2 skilles fra hverandre,
22: 20.2 og det har derfor ikke vært veldig mange selektive mål.
22: 23.0 det er mye antibiotika som retter seg mot ting om bakterier
22: 25.1 som ikke har noe med et menneske å gjøre,
22: 27.2, men det har ikke vært så mange
22: 30.0 vellykkede måter å målrette ting på
22: 32.0 som er spesifikke for sopp
22: 33.2 som ikke finnes hos mennesker.
22: 35.2 Evolusjon.
22: 38.1 motstand utvikler seg, det blir et stort problem,
22: 40.0 og vi syntes det var verdt å studere.
22: 43.1 Så her er det vi har gjort et veldig enkelt eksperiment.
22: 46.2 Vi har tatt Candida albicans.
22: 48.0 vi gjorde dette faktisk med labrotte gjær
22: 52.1 Saccharomyces cerevisiae først,
22: 54.1 fordi du genetisk kan manipulere det mye, mye bedre.
22: 56.1 Candida albicans er vondt i nakken,
22: 58.1 faktisk, for å manipulere,
23.00, men det er et mye viktigere menneskelig patogen.
23: 04.0 Så det vi har gjort her er at vi bare har lagt det ut på petriskåler,
23: 09.0, og du kan se at cellene vokser som en galning her,
23: 14.0 og så har vi lagt inn dette soppdrepende stoffet
23: 16.1 kalt Fluconazole her borte,
23: 18.0 og du kan se at de fleste cellene har dødd,
23: 20.2, men ikke alle.
23: 22.1 Og faktisk kan du begynne å se kolonier
23: 24.1 vokser seg sterkere og sterkere og sterkere
23: 26.2 som utvikler resistens mot det stoffet.
23: 30.1 Så vi spurte,
23: 32.1 gjør denne typen motstand
23: 34.3 som utvikler seg i laboratoriet,
23: 36.2 gjør det også, gjør den nye fenotypen
23: 39.0 avhengig av denne Hsp90 -bufferen?
23: 41.2 Så vi utnyttet noen av disse forbindelsene,
23: 44.1 som den jeg nettopp fortalte deg om, geldanamycin,
23: 46.0 og radicicol,
23: 48.1 forbindelser som svært selektivt hemmer Hsp90,
23: 51.1 og vi spurte, vel,
23: 52.3 hva om vi bare legger i en liten mengde av disse forbindelsene,
23: 55.1 slik at vi fjernet den overskytende bufferen til Hsp90
23: 58,2 proteinfoldingskapasitet.
24: 01.1 Hva ville skje med utviklingen av stoffresistens?
24: 04.2 Og det du kan se her er det
24: 07.0 bruker vi en konsentrasjon av den Hsp90 -hemmeren
24: 11.0 som ikke har noen effekt på de normale cellene
24: 12.3 under normale omstendigheter
24: 14.3 - de vokser bare lykkelig
24: 17.1 fordi de ikke trenger så mye Hsp90 -funksjon
24: 20,0 for normal vekst -
24: 22.1, men de trenger det for å utvikle medikamentresistens.
24: 25.2 Nå er det noen mekanismer som gjør det mulig
24: 27.2 de kan utvikle medikamentresistens
24: 29.1 som ikke er avhengig av Hsp90 i laboratoriet,
24: 31.3, men fryktelig mange av de forskjellige mekanismene
24: 35.0 er avhengig av Hsp90, den proteinfoldingsbufferen,
24: 38.1 for å tillate disse nye mutasjonene
24: 40.2 for å lage sine nye fenotyper.
24: 43.1 Så vi fikk nøyaktig de samme resultatene
24: 46,2 med to helt strukturelt ikke -relaterte hemmere
24: 50.0 som hadde det til felles at
24: 53.0 de hemmet begge Hsp90,
24: 54.3 og slik at,
24: 56.3 når det virkelig viktige aspektet av det kjemiske beviset,
25: 00.1 den eksperimentelle måten å jobbe med denne organismen
25: 03.1 som var så vanskelig å jobbe med genetisk
25: 05.3 skulle ta disse to veldig forskjellige stoffene
25: 07.1 og finn den samme effekten,
25: 09.2 vi senere, senere,
25: 11.1 var i stand til å gjøre det genetisk,
25: 13.1, men det tok et par år.
25: 15.0 Uansett, dette er et laboratorieeksperiment
25: 17.2 og evolusjon finner ikke sted i et laboratorium.
25: 20.2 Hva med evolusjon i en virkelig situasjon?
25: 25.3 Så i dette tilfellet benyttet vi oss av noen kollegers
25: 30.1 fantastisk arbeid
25: 32.2 som hadde isolerte stammer av Candida albicans
25: 36.3 fra pasienter som led av soppinfeksjoner.
25: 40.2 Og den spesielle serien med stammer
25: 42.3 som jeg viser deg her
25: 44.3 er en serie stammer som.
25: 46.3 vel, den øverste er laboratoriestammen
25: 50,0 og hver rad under det
25: 52.2 er et klinisk isolat tatt ut av en pasient
25: 55,1 i løpet av omtrent to år.
25: 57.2 Nå, grunnen til at dette er et evolusjonært eksperiment
26: 00.2 er det da pasienten ble bedre
26: 02.3 og ble deretter syk igjen,
26: 04.2 viste det seg at det ikke var noen ny sopp
26: 07.1 invadere den personen fra miljøet,
26: 09.1, men den soppen inne i pasienten
26: 11.2 hadde fått kontroll over stoffene,
26: 15.1, men så ble det gjenoppblomstret.
26: 18.0 Og slik gikk det gjennom denne serien med å være under kontroll,
26: 20.3 blomstrer, under kontroll, blomstrer.
26: 22.3, så det er en evolusjonær serie,
26: 24.3 så det er det vi kaller in vivo -utvalg.
26: 26.2 Dette er et naturlig tilfelle der cellene utvikler seg.
26: 29.2 Nå kan du se at det grønne betyr vekst
26: 31.1 og det svarte betyr ingen vekst,
26: 33.0 og du kan se det under
26: 34.3 alle de forskjellige konsentrasjonene av flukonazol, her,
26: 37.1 Disse cellene har det egentlig ganske bra.
26: 39.3 Så, til og med det første isolatet fra pasienten
26: 43.1 var ganske motstandsdyktig
26: 45.1, og du kan se at det blir litt grønnere der nede,
26: 47.0 betyr det at cellene vokser enda bedre
26: 49,0 i nærvær av stoffet.
26: 51.0 Gjorde dette naturlig
26: 54.1 utvikling av et nytt trekk hos mennesket,
26: 58.1 det naturlige, virkelige evolusjonære eksperimentet,
27: 02.1 kjøpte den nye egenskapen, stoffresistens,
27: 06.0 avhenger også av den Hsp90 proteinfoldingsbufferen
27: 09.1 for å aktivere de nye mutasjonene
27: 11.2 som forårsaket motstand mot å lage denne nye fenotypen
27: 15.0 av stoffresistens?
27: 17.1 Igjen brukte vi disse hemmerne
27: 19.2 og vi tok nettopp ned bufferen,
27: 21.1 Hsp90 buffer litt,
27: 23.1 og det vi fant var at i fravær av flukonazol,
27: 27.1 de. bufferen.
27: 29.1 Vi hemmer ikke Hsp90 så mye,
27: 31.0 fordi cellene i fravær av flukonazol
27: 33.1 vokser helt fint,
27: 35.1, men ettersom konsentrasjonen av flukonazol økes, her,
27: 39.1 kan du se at du eliminerer Hsp90 -bufferen
27: 42.2 har fullstendig gjort opp med motstanden.
27: 46.2 Deres motstand var avhengig av tilgang
27: 48,3 til proteinfoldingskapasitet.
27: 52.1 Nå, den andre tingen som var interessant her
27: 54.2 var at du kan se at etter hvert som tiden gikk,
27: 56.3 utviklet cellene en meget robust motstand
27: 59.1 som var uavhengig av Hsp90.
28: 01.2 Mot slutten av denne persons liv,
28: 04.1 at organismen var blitt så virulent at.
28: 07.2 og hadde fått nye mutasjoner,
28: 10.1, og den var ikke lenger sensitiv for den inhiberingen av Hsp90.
28: 16.0 Så, hva kunne ha drevet det, vel, husk.
28: 19.0 drev den evolusjonære prosessen slik
28: 21.3 noe som opprinnelig var et trekk som opprinnelig var avhengig av Hsp90
28: 24.1 ble deretter over tid uavhengig av det,
28: 27.0 ble løst?
28: 30.3 Vel, husk at disse varmesjokkproteinene
28: 33.2 tar seg av miljøbelastninger
28: 36.1 og problemene med proteinfolding
28: 38.0 som oppstår med miljøbelastninger.
28: 39.3 Så det gikk opp for oss at febertemperaturer,
28: 43.1 Jeg mener,
28: 45.1 vi er alltid naturlig stigende feber som svar på infeksjoner,
28: 47,2 kanskje. en av grunnene til det
28: 49.3 er disse febertemperaturene som skaper proteinfoldingsspenninger
28: 51.3 i organismen.
28: 53.1 som kan bruke den Hsp90 -bufferen
28: 55.1 og ta også bort stoffresistensen.
28: 57.2 Og sikkert, det er det som skjer,
28: 59.2 i det minste når vi ser på disse stammene og undersøker dem i et laboratorium.
29: 03.2 Disse har ikke Hsp90 -hemmer,
29: 05.2 det vokser noe ved høyere temperaturer,
29: 08.1 og de høyere temperaturene, tror vi,
29: 10.3 er det som bidrar til det selektive trykket
29: 13.0 i løpet av denne pasientens
29: 15.1 fryktelig smittehistorie
29: 18.1 for å skape en drivkraft for nye mutasjoner
29: 20.2 for nå å tillate den motstanden
29: 23.3 skal opprettholdes,
29: 27.1 selv når Hsp90 fungerer
29: 30.2 og andre proteinfoldende homeostasefunksjoner
29: 33.2 er stresset.
29: 36.3 Det har vist seg at vi nå har studert
29: 39.0 den samme prosessen i sopp
29: 42.1 som har avviket fra hverandre
29: 44,1 av en milliard år med evolusjon,
29: 45.3 som er veldig, veldig forskjellige organismer,
29: 48.2 de er like forskjellige fra hverandre
29: 51.1 som de er fra oss, for å være ærlig,
29: 53.2, og vi har sett på det som svar på
29: 56,0 tre veldig forskjellige typer soppdrepende midler
29: 58.2 som forårsaker utviklingen av motstand,
30: 02.1, og vi har funnet det samme.
30: 05.1 Når vi ser på belastninger
30: 08.1 som naturlig har utviklet motstand mot
30: 12.1 disse stoffene hos mennesker
30: 14.2 og spør deretter om den utviklingen
30: 17.1 avhengig av Hsp90 -bufferen,
30: 19,2 i rundt 50% av stammene
30: 22.0 det er faktisk tilfellet,
30: 24.1 så det er mye evolusjon,
30: 26.0 som dekker mye territorium.
30: 29.1 Så det er to eksempler
30: 33.3 av Hsp90 som fungerer som en
30: 39.1 potensiator for nye mutasjoner,
30: 41.2 denne proteinbufferen som tillater nye mutasjoner
30: 44.0 for å lage nye fenotyper.
30: 47.0 Og disse nye fenotypene går tapt,
30: 50,0 forbigående,
30: 51.2 med stress og ytterligere mutasjoner
30: 54.1 som imidlertid kan samle seg
30: 56.2 kan føre til fiksering.
31: 01.0 Det er, det viser seg,
31: 03.2 flere mekanismer involvert.
31: 05.1 Jeg viste deg en mekanisme der Hsp90 -bufferen,
31: 08.1 det proteinfoldingsmidlet,
31: 09.3 bidrar til å drive fenotypen til en onkogen kinase.
31: 13.1 Det viser seg at for disse andre stoffene,
31: 15.1 mutasjonenes art
31: 17.1 og arten av måtene de skaper motstand på
31: 20.0 er ganske varierte, veldig forskjellige,
31: 22.1 og Hsp90 virker på disse veiene
31: 24.3 på en rekke forskjellige måter,
31: 26.2, men det er en veldig kraftig sjåfør
31: 28.3 av denne evolusjonære nyheten.
31: 31.3 Og at du kan se på noen av papirene mine
31: 33.1 hvis du vil lese detaljene,
31: 34.3 Jeg vil ikke gå inn på noen av disse detaljene nå.
31: 36.2 Fordi jeg vil vende meg til noe annet.
31: 38.2 Jeg vil vende meg til det faktum
31: 40.3 Hsp90 kan også fungere som kondensator
31: 44.1 for genetisk variasjon,
31: 46.0 og når den fungerer som en kondensator for genetisk variasjon,
31: 49.2 det den gjør er akkurat det motsatte.
31: 53.3 Å ha denne overflødige proteinfoldingsbufferen
31: 55.3 tillater mange polymorfismer og genetiske varianter
31: 58.3 å samle seg uten noen effekt på organismen,
32: 01.2 du merker dem ikke,
32: 03.2, men da stress,
32: 06.2 miljøbelastning eller indre påkjenninger,
32: 09.3 forårsaker problemer med proteinhomeostase
32: 12.1 og begynner å bruke den Hsp90 -bufferen.
32: 15.2 wow, effekten av den genetiske variasjonen
32: 19.0 nå blitt veldig viktig.
32: 20.2 Og i så fall,
32: 23.1 det er egenskaper som vises under stress,
32: 27.2 så ganske annerledes enn måten
32: 30.2 ting oppfører seg med hensyn til potensering av Hsp90.
32: 34.3 Så, la meg kanskje vise deg,
32: 38.1 i stedet for bare å begynne med resultatene vi fikk,
32: 40.2 som i utgangspunktet var litt forvirrende for oss,
32: 43.1 la meg liksom plassere det i konteksten
32: 45.3 av en mye bredere litteratur.
32: 48.2 Dette er et signaltransduksjonsdiagram for en celle,
32: 52.2 av en kreftcelle,
32: 55.1 og signaltransduksjonsdiagrammer
32: 58.1 er virkelig som kretsdiagrammer på en datamaskinbrikke,
33: 02.2 og de leder proteinstrømmen rundt cellen
33: 06.1 og oppførsel og aktivitet av proteiner
33: 08.1 rundt cellen.
33: 09.2 Og du kan se at for eksempel
33: 11.1 her kommer vekstfaktorer inn,
33: 13.0 det binder seg til et protein,
33: 14.2 og den sender alle slags signaler
33: 17.2 langs cellen
33: 19.2 og forårsake at alle slags ting skjer.
33: 21.1 Pilene indikerer
33: 25.1 nøkkelsignaltransduksjonstrinnene,
33: 27.0 de viktigste proteinene som er avhengige av Hsp90.
33: 32.2 Så, Hsp90 hjelper til med å kjøre, under normale omstendigheter,
33: 37.2 Hsp90 hjelper til med å drive alle disse veiene fremover,
33: 40.3, og du kan tenke deg det
33: 43.1 hvis noe skjer for å hemme Hsp90,
33: 45.2, og det kan skje enten farmakologisk
33: 49.0 eller bare miljøbelastning
33: 51.1 bruker den Hsp90 -bufferen
33: 54.2 og ikke gjøre så mye av det tilgjengelig lenger,
33: 57.2 disse veiene fungerer kanskje ikke like robust,
33: 59.2 går kanskje ikke fullt så robust.
34: 01.2 Og av den grunn genetisk variasjon
34: 04.2 som var i disse veiene
34: 06.1 som ikke hadde effekt tidligere,
34: 08.2 fordi disse veiene ikke fungerer så bra lenger,
34: 11.2 disse variantene kan utøve alle slags effekter
34: 15.2 og forårsake alle slags nye fenotyper.
34: 18.1 Så, hvordan kom vi dit?
34: 21.2 Vel, vi startet med noen Hsp90 -mutasjoner i fruktfluer,
34: 25.2 og dette er et eksempel, et fantastisk eksempel på
34: 30.0 hvordan laboratorier som lager
34: 35.1 nye verktøy og nye materialer
34: 38.1 kan noen ganger virkelig kjøre fremover
34: 41.0 vitenskapens fremgang
34: 43.0 ved å være sjenerøs med materialene sine og dele dem
34: 45.0 med andre laboratorier.
34: 46.2 Så, Gerry Rubin og Ernst Hafens laboratorier
34: 49.1 hadde begge funnet Hsp90 -mutasjoner i fruktfluer,
34: 53.1 og de fant dem fordi
34: 55.2 de var interessert i å studere to forskjellige signaltransduksjon
35: 00.0 baner i forskjellige sammenhenger i fruktfluene
35: 02.0 som drev utviklingsprosesser,
35: 03.3 og, ikke overraskende gitt det jeg har fortalt deg,
35: 07.0 mutasjoner i Hsp90 kan påvirke disse utviklingsprosessene
35: 10.0 og disse veiene.
35: 12.0 Men de var ikke interessert i Hsp90 i seg selv,
35: 14.0 så de var veldig, veldig sjenerøse
35: 16.0 og de ga disse mutasjonene til oss.
35: 18.1 Det vi fant var at,
35: 21.1 det de først hadde funnet,
35: 22.3 var at hvis det hvis flyr.
35: 25.2 og selvfølgelig er de en diploid organisme, så de har to eksemplarer av Hsp90.
35: 28.0 hvis begge kopiene av Hsp90 er mutante,
35: 30.2 organismen dør.
35: 32.1 Hsp90 er et veldig viktig protein.
35: 34.0 De kan ikke klare seg uten Hsp90.
35: 37.1 Hvis en av kopiene er dårlig,
35: 40.2 de er ganske fine,
35: 42.1 bortsett fra at vi la merke til at de var det
35: 45.1 bare stort sett normalt,
35: 47.0 og at det vi fant var det
35: 49.2 et lite antall av fluene,
35: 51,1 en eller to prosent av fluene,
35: 52.2 hadde alle slags forskjellige fenotyper,
35: 55.1 Jeg mener, hundrevis av forskjellige fenotyper.
35: 57.2 De hadde øyne som vokste av på stilker,
36: 00.3 de hadde bust på feil steder,
36: 03.2 de hadde vinger som hadde hakk i seg,
36: 06.1 de hadde akkurat alle slags galne fenotyper.
36: 08.2 Og jeg hadde på dette tidspunktet jobbet med Drosophila en stund,
36: 12.1 og jeg hadde aldri sett effekter av en mutasjon
36: 15.2 har så mange pleiotropiske effekter
36: 18.0 og lag så mange forskjellige fenotyper i flua,
36: 21.2 spesielt når bare en kopi av proteinet var mutert.
36: 28.0 Så vi får nye trekk når Hsp90 blir hemmet
36: 32.2 og her er enda flere eksempler på nye trekk.
36: 37.2 Og det vi fant var at Hsp90 -hemming,
36: 44.2 så, dette var genetisk inhibering av Hsp90,
36: 50.1 en mutert kopi av Hsp90,
36: 51.2 så du har redusert bufferen,
36: 53.1 du har redusert overflødig mengde Hsp90,
36: 56.1 det kompromisset til Hsp90
37: 00.0 avslørte virkningene av skjult genetisk variasjon.
37: 01.3 Så det var ikke bare destabiliserende utvikling
37: 06.1 på en tilfeldig måte,
37: 07.3 og måten vi fant det ut på var det
37: 10.2 det viser seg at i forskjellige stammer av fruktfluer,
37: 14.1 da vi krysset de samme Hsp90 -mutasjonene
37: 18.1 i forskjellige stammer av fruktfluer,
37: 19.2 vi fikk helt forskjellige fenotyper i disse stammene
37: 22.2 fordi det var genetisk variasjon i disse stammene
37: 26.1 som berørte
37: 30,1 hva Hsp90 klarte å gjøre.
37: 34.1 Vi fant også at, i tillegg til genetiske eksperimenter,
37: 37.2 en måte for virkelig.
37: 40.0 dette var litt av et vanvittig resultat først, ikke sant
37: 42.2 og så ønsket vi å være sikker på at det skyldtes Hsp90 -hemning,
37: 45.0 og så brukte vi en rekke verktøy.
37: 47.1 Jeg viste deg den genetiske.
37: 48.3 Vi brukte også de farmakologiske verktøyene
37: 50.2 for å hemme Hsp90 -bufferen,
37: 52.1 fikk de samme effektene.
37: 54.2 Og så sa vi, vel, igjen,
37: 56.3 Kanskje dette har noe å gjøre med.
38: 00.0 er en måte å koble miljøvariasjoner på
38: 04.2 til utseendet til nye fenotyper,
38: 06.0 så vi spurte om det bare var å dyrke fluene
38: 08.1 ved høyere temperaturer
38: 10.1 ville avsløre de samme fenotypene,
38: 12.0 de samme nye trekkene.
38: 13.2 Og faktisk, når protein homeostase buffere
38: 17.1 ble kompromittert av høyere temperaturer,
38: 19.0 så vi de samme trekkene.
38: 21.3 Det fine var at egenskapene,
38: 24.2 fordi de er avhengige av
38: 27.2 eksisterende genetisk variasjon,
38: 29.1 avdekking av eksisterende genetisk variasjon,
38: 33.0 de kan assimileres
38: 36.0 ved å sortere den genetiske informasjonen
38: 38.1 i de neste generasjonene.
38: 41.1 Så, la meg vise deg hvordan dette fungerer
38: 43.0 i en enkel tegneserieform.
38: 45.2 Vi starter med en flue bestander
38: 47.2 som har mange forskjellige genetiske variasjoner i seg
38: 50.2 som kan bidra til en endring i en øyefenotype,
38: 55.2, men ingen av fluene har den fenotypen
38: 57.3 - du ser ingenting.
39: 00.1 Når du går på kompromiss med bufferen til Hsp90,
39: 02.0 nå et lite antall av disse fluene,
39: 05,2 1%, som sagt, eller en halv prosent
39: 09,1 eller noen ganger 2%,
39: 11.1, men det var bare et lite antall av fluene,
39: 13.2 så plutselig en ny fenotype.
39: 16.2 Og så var det vi gjorde
39: 20.0 parret vi de to forskjellige fluene
39: 23.2 fra massevis av flasker med fluer,
39: 26.0 parret vi par som hadde samme fenotype sammen
39: 30.1, og vi forstår det selvfølgelig nå
39: 35.0 det som skjedde var at vi valgte individer
39: 37.0 som tilfeldigvis hadde ganske mye av denne genetiske variasjonen
39: 40.1 som ville forårsake en endring i øyemorfologien
39: 43,1 da Hsp90 -bufferen ble redusert.
39: 45.3 Og i den aller første generasjonen,
39: 49.0 nå i stedet for å være i omtrent 1% av fluene,
39: 52,0 den ble opptil 2 eller 3%,
39: 53.3 og deretter neste generasjon,
39: 55.2 da vi krysset det,
39: 57,1 den ble opptil 6 eller 7%,
39: 58.2 neste generasjon,
40: 00.1 ble det opp til 10 eller 12%.
40: 02.0 Det tok lang tid,
40: 03.3 men etter flere generasjoner selektiv avl
40: 05.3 fluene i de påfølgende generasjonene
40: 08.2 hadde nok av den genetiske variasjonen
40: 10.3 at de hadde den øyefenotypen
40: 14.1 om de ble dyrket ved høye temperaturer,
40: 16.2 om de hadde Hsp90 -mutasjonen,
40: 19.1 eller om de var farmakologisk hemmet.
40: 21.2 Det spilte ingen rolle.
40: 22.3 Denne egenskapen som opprinnelig dukket opp
40: 25.1 på grunn av en kompromittert proteinfoldingsbuffer,
40: 28.2 som svar på miljøbelastning,
40: 31.2 ble fikset i påfølgende generasjoner
40: 33.2 ved rekombinasjon av den genetiske variasjonen
40: 36.2 for å lage en robust ny fenotype.
40: 39.2 Så, da bestemte vi oss for å gå tilbake til gjær, i utgangspunktet.
40: 43.0 Grunnen til at vi ville gå tilbake til gjær var
40: 45.2 fordi denne organismen, som jeg nevnte tidligere,
40: 48.2 kan manipuleres, genetisk,
40: 50,1 bedre enn noen annen organisme på planeten akkurat nå,
40: 53.3, og det er faktisk på grunn av det faktum
40: 56,3 ølbryggere for mange, mange år siden
40: 59.0 ønsket å lage bedre øl,
41: 00.2 og så begynte de å manipulere genetikken til gjær.
41: 03.1 Og det har bare blitt en fenomenalt viktig
41: 07.2 og kraftig modellorganisme.
41: 10.2 Nå lurte vi på om,
41: 13.2 i naturlig forekommende gjærstammer
41: 16.0 fra alle slags forskjellige miljøer,
41: 18.2 kan vi se hvor bredt denne effekten er
41: 23.1 av Hsp90 -bufferen er
41: 25.2 om manifestasjon av genetisk variasjon.
41: 27.3 Så vi klarte å få belastninger
41: 31.2 fra alle slags forskjellige miljøer
41: 33.1 og alle slags deler av verden
41: 35.2 gjennom hardt arbeid av et stort antall
41: 39,0 økologer og evolusjonsbiologer
41: 41.2 som hadde isolert disse stammene fra naturen,
41: 45.1 nøye med å ikke manipulere dem i laboratoriet,
41: 48.1, men bare legg dem vekk med en gang.
41: 51.2 Så vi tok disse stammene og testet dem
41: 55.2 for endringer i vekstfenotype.
41: 58.1 Og så er disse,
42: 00.1 Jeg holder dette ganske enkelt, her,
42: 02.1, men vi vokser cellene i denne platen i en tilstand,
42: 04.3 i en type vekstmedier,
42: 06.1 og der borter vi dem i en annen type vekstmedier.
42: 09.3 Og du kan se at noen av brønnene er lette
42: 12.1 og noen av brønnene er mørke.
42: 13.1 Grunnen til det er at vi har disse tallerkenene på en lysboks
42: 15.3 og vi skinner lyset gjennom det,
42: 17.2 og så når cellene har vokst,
42: 20.0 lyset kommer ikke gjennom,
42: 22.2 media er grumsete,
42: 25.0 og lyset skinner veldig, veldig pent gjennom
42: 28,0 når cellene ikke vokser.
42: 29.2 Og du kan se.
42: 31.2 disse stammene er satt opp i begge platene på nøyaktig samme måte,
42: 34.2, og du kan se at belastningene.
42: 38.1 noen stammer kan vokse i det ene mediet, noen stammer kan vokse i det andre,
42: 41.2 Noen stammer kan heller ikke vokse inn,
42: 42.3 noen stammer kan vokse i begge.
42: 46.0 Se nå på disse stammene, her.
42: 49.2 Dette er 76 veldig forskjellige stammer som vi testet.
42: 52.1 Nå gjør vi noe for å hemme Hsp90.
42: 57.2 Vi legger til et lavt nivå av den Hsp90 -hemmeren,
43: 00.1 som ikke påvirker veksten av de fleste stammer under de fleste forhold,
43: 04.2 men. og absolutt ikke under rike medier.
43: 09.0 Men under disse forskjellige forholdene,
43: 11.0 vi har brukt forskjellige karbonkilder,
43: 12.3 forskjellige nitrogenkilder,
43: 15.1 alle slags forskjellige forhold,
43: 17,2 høy pH, lav pH.
43: 19.2 det vi fant var det
43: 22.2 da vi dupliserte vekstkurvene
43: 25.2 under nøyaktig de samme belastningene,
43: 28.2 nøyaktig de samme mediene,
43: 30.1, men i dette tilfellet har vi bare en liten Hsp90 -hemmer
43: 32.3 i denne tallerkenen,
43: 35.2 du kan se at det belaster det
43: 37.3 klarte ikke å vokse før
43: 40.1 hadde genetisk variasjon i dem
43: 43.0 som tillot dem. en ny egenskap som skal dukke opp.
43: 45.2 lot dem få en ny kapasitet til å vokse
43: 47,2 da Hsp90 -bufferen ble hemmet.
43: 49.3 Og like her,
43: 52.0 kan du se en hel haug med egenskaper som forsvinner.
43: 54.1 Disse cellene kan vokse helt godt under den tilstanden
43: 58,1 inntil Hsp90 -bufferen ble hemmet.
44: 00.2 Så, dette er eksempler på villgjærstammer
44: 04.3 hvor Hsp90 opptrer veldig bredt
44: 08.0 som en potensiator for noen genetisk informasjon
44: 12.1 og som en kondensator for annen genetisk variasjon.
44: 14.1 En potensiator som tillater nye trekk
44: 17.2 som forsvinner når stress oppstår,
44: 19.1 eller som en kondensator som på en måte holder den genetiske variasjonen skjult
44: 23.1 og forårsaker deretter nye trekk når Hsp90 -bufferen bringes ned.
44: 30.2 Nå, de fleste av de samme egenskapene
44: 33.2 skjedde i fravær av Hsp90 -hemming,
44: 36.2 da stammene ganske enkelt ble dyrket ved høyere temperaturer,
44: 39.1 så igjen et veldig naturlig miljøbelastning
44: 42.2 som skaper et proteinfoldingsspenning,
44: 44.2 bruker opp en rekke.
44: 46.2 det skaper en rekke proteinfoldingsspenninger,
44: 48.2, men særlig påvirker Hsp90 -bufferen,
44: 51.0 dette proteinet som normalt er der for å tjene i overkant,
44: 54.3 og tømmer det.
44: 56.1 Og grunnen til at vi tror Hsp90
44: 59.1 er spesielt viktig igjen,
45: 00.2 i dette spesielle tilfellet,
45: 02.2 er at vi ser de samme egenskapene
45: 04.2 med dette miljøbelastningen
45: 06.2 som vi ser med denne svært selektive inhiberingen av Hsp90.
45: 10.3 Så gjær tillater oss det
45: 13.3 får litt molekylær forståelse
45: 16,0 av hvordan disse egenskapene oppstår.
45: 17.2 Så, vi tok to gjærstammer
45: 21.1 som hadde blitt isolert fra svært forskjellige miljøer,
45: 24.1 fra druer her og fra fiken der borte,
45: 26.3, og jeg har nettopp beholdt dette diagrammet veldig, veldig enkelt
45: 29.2 og lot som om kromosomene til en stamme er blå
45: 33.1 og kromosomene til den andre stammen er røde.
45: 35.0 Vi krysser stammene,
45: 37.0 og hva som skjer i neste generasjon
45: 39.1 er det en genetisk sortering av disse genene
45: 42.1 gjennom kryssinger og rekombinasjoner
45: 44.2 og rettferdig utvalg av kromosomene,
45: 46.3, og du kan se at den genetiske variasjonen
45: 49.1 har blandet seg i avkommet.
45: 50.2 Og hva vi kunne gjøre,
45: 52.2 kunne vi se på hundrevis av disse avkomene
45: 55.0 og se på avkom som delte
45: 58,0 den samme genetiske variasjonen.
45: 59.1 Så for eksempel denne
46: 01.2 har denne lille røde delen av kromosomet,
46: 04.2 og den der borte har også felles
46: 07.2 det lille røde området av kromosomet.
46: 09.0 Og så vi.
46: 11.1 som tillot oss å kartlegge hvilke områder av kromosomer,
46: 14.1 hvilke områder av genomet,
46: 16.1 var ansvarlig for disse egenskapene.
46: 18.0 Vi kartla faktisk 400 trekk.
46: 21.3 Disse kalles kvantitative trekklokaliteter
46: 24.1 fordi de kan måles på en kvantitativ måte
46: 26.1 i hvordan de påvirket veksten.
46: 28.2 Og vi så på egenskaper på tvers av 100 forskjellige miljøforhold.
46: 34.3 Og vi fant det fullt ut
46: 38.1 50 av dem forsvant da Hsp90 ble hemmet,
46: 42.2 at bufferen ble redusert,
46: 44.2 og 50 nye trekk dukket opp
46: 47,1 da bufferen ble redusert.
46: 50.1 Så, det er 100 av egenskapene vi hadde kartlagt
46: 53.2 var avhengig av,
46: 55.1 manifestasjonen av disse egenskapene var avhengig av,
46: 57.2 denne Hsp90 proteinfoldingsbufferen.
47: 01.1 Og derfor kunne vi også spørre:
47: 03.3 med det eksperimentet,
47: 05.1 om vi kunne se bevis på at denne prosessen
47: 07.3 hadde virkelig fungert
47: 09.2 og hadde etterlatt seg et avtrykk på genom -sekvensene
47: 11.3 av disse stammene som eksisterer i dag.
47: 14.2 Så det vi gjorde er å bare
47: 17.1 etter å ha målt veksthastigheten
47: 19.2 under 100 forskjellige forhold,
47: 21.1 stilte vi rett og slett opp stammene i henhold til.
47: 29.2 og disse stammene.
47: 30.2 beklager, jeg burde nevnt
47: 32.2 at disse stammene ble sekvensert av andre laboratorier,
47: 34.2 så vi hadde hele genomets sekvens av disse stammene.
47: 37.1 Og når du stilte opp stammene
47: 39,2 i henhold til genomets sekvens,
47: 41.1 du kunne se at vinstammene var ganske nært knyttet til hverandre,
47: 43.3 de kliniske belastningene vi så på her
47: 46.1 var nærmere knyttet til hverandre,
47: 47.3 og den skylden belastes der fra Japan
47: 50.2 var egentlig ganske fjernt.
47: 52.2 Og da vi grupperte oss etter fenotype,
47: 54.2, det vil si, ordnet dem ved siden av hverandre
47: 56,2 avhengig av hvor like de var
47: 59.1 under de 100 forskjellige vekstbetingelsene,
48: 02.1 overraskende stemte det ikke veldig godt med genom -sekvensen,
48: 07.2 til vi stresset dem ved å redusere Hsp90 -bufferen,
48: 15.0 eller bare ved å utsette dem for høye temperaturer.
48: 19.2 Så det betyr egentlig det
48: 21.1 Det er en enorm mengde genetisk variasjon der ute
48: 24.1 det, du vet,
48: 25.3 ser ut til å være nøytral
48: 27.2 og bare tilfeldig og kaotisk
48: 29.2 og har ingenting å gjøre med fenotypene til stammene,
48: 32.2 til du stresser organismen.
48: 34.3 Så, når du vokser organismen i laboratoriet,
48: 37.1 du mangler mye av den virkelig viktige genetiske variasjonen
48: 40.1 som evolusjonen har virket på i disse stammene,
48: 44.0, og det er derfor genotype/fenotype -forholdet er
48: 46.1 matcher mye bedre når du hemmer Hsp90.
48: 50.2 Så, kan vi se noen bevis for denne operasjonen
48: 55.1 hos fisk eller en høyere organisme?
48: 59.0 Grunnen til at vi har gått til fisk
49: 00.3 var fordi det har vært en veldig, veldig spesiell
49: 04.2 evolusjonære system,
49: 07.0 og vi hadde et fantastisk, fantastisk samarbeid
49: 09.2 med Nick Rohner og Cliff Tabin om dette.
49: 13.1 Og egentlig arbeidet jeg skal vise deg i de neste lysbildene
49: 18.2 var alt arbeidet deres,
49: 20.1 vi hjalp virkelig som cheerleaders
49: 22.1 for å få dem i gang med eksperimentet
49: 24.0 og for å gi noen råd
49: 27.2 og noen tips om hvordan du gjør ting.
49: 30.1 Så, det de hadde, er dette helt spesielle evolusjonssystemet
49: 33.1 der nært beslektede fisk
49: 37.2 som vokser ut i åpent farvann
49: 42.1 har gjentatte ganger blitt sekvestrert i huler,
49: 45.0 og i disse hulene utvikler de nye egenskaper.
49: 47.0 De mister for eksempel øynene,
49: 50.1, og det antas å være en selektiv fordel å miste øynene,
49: 53.2 fordi hvis øynene dine ikke gjør deg godt
49: 55.3 og du støter på ting i mørket,
49: 58.2 de gir bare et sårbarhet for infeksjon, etc.
50: 02.2 Og de krever mye energi for å opprettholde øynene.
50: 07.1 Så dette er disse overflatefiskene og grottefiskene.
50: 12.0 Og det vi gjorde var rett og slett å
50: 16.2 bruk de hemmerne jeg fortalte deg for en liten stund siden
50: 19.0 for å få ned Hsp90 -bufferen
50: 21.1 og spurte om
50: 23.1 -dette er overflatefisken -
50: 25.1 ville vi se skjult genetisk variasjon i dem
50: 28.1 som ville forårsake fordelingen av forskjellige typer øyestørrelser.
50: 31.3 Og sikkert, og etter at de ble behandlet med Hsp90 -hemmer,
50: 34.2 noen ganger ble øynene større
50: 36.3 og noen ganger ble øynene mindre.
50: 40.3 Hva kan ha vært miljøbelastningen
50: 43.2 som kan operere på disse grottefiskene?
50: 48.2 Hvis du tenker på miljøet deres,
50: 50.2 det viser seg at de vokser ved ganske like temperaturer,
50: 53.3, men i dette tilfellet blir de utsatt for forskjellige typer miljøbelastninger.
50: 57.3 De vokser under svært forskjellige pH -er
51: 01.1 med forskjellige mengder oppløst oksygen,
51: 03.0 og med svært forskjellige mengder oppløste løsningsmidler i vannet
51: 07.0 som de bor i.
51: 09.1 Så vi spurte om slike stressforhold,
51: 14.0 disse miljøbelastningene,
51: 16.0 kan avsløre de samme variasjonene
51: 18.2 i øyemorfologi,
51: 20.1, og vi fikk svært like resultater.
51: 24.0 Og da måtte vi selvfølgelig spørre
51: 27.0 om det virkelig skyldtes just
51: 29.2 randomiserte effekter på utvikling,
51: 31.1 eller om det skyldtes underliggende genetisk variasjon
51: 35.2 som kan bli beriket i påfølgende generasjoner
51: 38.2 for å begynne å drive disse fiskene mot en ny fenotype.
51: 42.1 Og så da Nick krysset fisk sammen
51: 47.3 som hadde de mindre øynene etter Hsp90 -bufferen
51: 53.2 ble kompromittert,
51: 54.3 det han fant i neste generasjon var det
51: 57.3 de fleste fiskene hadde mindre øyestørrelse,
52: 01.1 selv når Hsp90 -bufferen ikke ble kompromittert.
52: 04.1 Så det var faktisk
52: 07.0 på grunn av underliggende genetisk variasjon
52: 10.0 og den genetiske variasjonen som
52: 12.2 ble beriket i påfølgende generasjoner
52: 15.2 kan manifestere seg som et mindre øye nå,
52: 19,0 uten behov for Hsp90 -inhibering.
52: 21.3 Og det var faktisk bevis på det
52: 24.2 dette har skjedd med denne grottefiskutviklingen,
52: 27.2 fordi da vi så på evnen til disse Hsp90 -hemmerne
52: 31.0 for å forårsake variasjon i øyestørrelse i hulfisken,
52: 34.0 det forårsaket variasjon i øyestørrelse,
52: 36.1, men ikke mot større øyne
52: 38.1 de mistet den variasjonen under det selektive trykket
52: 41.2 av å bo i hulen.
52: 43.1 Så det var et eksempel på
52: 47.2 et virkelig flott samarbeid
52: 49.3 med noen virkelig ekstraordinære forskere
52: 52.0 som jobbet med et modellsystem
52: 53.3 at vi ikke kunne begynne å nærme oss oss selv,
52: 55.2, og vi er veldig, veldig begeistret for deres vilje
52: 58.1 for å prøve disse tingene.
53: 01.2 Så jeg vil bare presentere
53: 05.1 kanskje et aspekt til av Hsp90 og evolusjon
53: 08.1 hos mennesker,
53: 09.3, og dette blir bare et raskt lysbilde.
53: 12.0 Dette er et kart over menneskelige kinaser
53: 15.1 og hvordan de er i slekt med hverandre.
53: 16.2 Kinasene, som jeg nevnte tidligere,
53: 18.2 er disse signaltransduserne som gjør alle slags.
53: 24.2 regulerer alle slags prosesser i cellen.
53: 28.1 Og vi har systematisk kvantifisert
53: 31.2 avhengigheten til disse forskjellige kinasene av Hsp90,
53: 35.1 og det vi har funnet er det
53: 37.1 noen av disse kinasene
53: 39.2 er ikke avhengig av Hsp90 i det hele tatt,
53: 41.2 andre er avhengige av Hsp90 moderat,
53: 44.2 og noen av dem er virkelig sterkt avhengige av Hsp90.
53: 48.2 Så du kan se det i nært beslektede kinaser
53: 53.1 at de erverver mutasjoner
53: 57.1 som bidrar til deres nye funksjoner, tror vi,
53: 59.1, men disse mutasjonene forårsaker dem også,
54: 01.3 som de gjorde med de onkogene mutasjonene,
54: 04.0 for å ha et veldig forskjellig nivå av avhengighet av Hsp90.
54: 07.1 Så dette er et avtrykk av Hsp90
54: 11.1 som påvirker utviklingen av kinaser
54: 13.2 i det menneskelige genomet.
54: 16.1 Så, Hsp90 transformerer den adaptive verdien
54: 20,1 av store mengder stående genetisk variasjon.
54: 22.2 Det påvirker polymorfismer som befinner seg
54: 25.2 i hele genomet
54: 27.2, og det påvirker til og med faktisk ikke-kodende polymorfismer,
54: 30.2, og du kan se på papiret til Dan Jarosz for det.
54: 32.2 Men det den gjør er at den gjør det på en kombinatorisk måte,
54: 36.0 fordi dette protein folding buffer stress
54: 38.0 betyr at mange forskjellige mutasjoner
54: 40,2 plutselig
54: 42.3 kan utøve virkningen.
54: 45.2 Så det kan skape ganske kompliserte fenotyper
54: 48,1 i et enkelt trinn.
54: 50.1 Og egenskapene kan assimileres ved seleksjon,
54: 52.2 så,
54: 56.1 som saken om stoffresistens,
54: 58.2 nye mutasjoner forårsaker disse resistensfenotypene
55: 01.2 som opprinnelig var avhengig av Hsp90
55: 04.2 for å være mer robust,
55: 07.0 og å være tilstede selv når Hsp90, hemmeren,
55: 09.3 var der.
55: 11.1 Og med fruktfluene,
55: 13.0 utvalg av eksisterende genetisk variasjon,
55: 14.2 ved sortering i påfølgende generasjoner,
55: 16.2 kan også fikse egenskapene.
55: 19.1 Enkle miljøbelastninger
55: 22.2 har svært like effekter på genetisk variasjon.
55: 27.1 Og Hsp90 har da formet,
55: 29.2 den stående genetiske variasjonen
55: 32.2 som finnes i genomer i dag, ganske bredt.
55: 36.0 Og forstå dette aspektet av menneskelig evolusjon
55: 39.0 er viktigst for menneskers helse.
55: 42.2 Jeg fortalte deg om bare to eksempler på det.
55: 44.2 Jeg har fortalt deg om stoffresistens
55: 46.2, og jeg har fortalt deg om kreft,
55: 48.3, men det er også mange andre eksempler.
55: 52.1 Og det er mange andre funksjoner i denne Hsp90 -bufferen
55: 56.0 som jeg ikke har fortalt deg om
55: 59.2 det. arbeidet til andre laboratorier
56: 01.2 som har vist andre måter der Hsp90
56: 03.2 kan påvirke utseendet til nye egenskaper.
56: 07.2 Så, Hsp90 gir virkelig en veldig sannsynlig mekanisme
56: 10.1 ved hvilke egenskaper som i utgangspunktet er forårsaket av miljøendringer
56: 14.2 kan assimileres
56: 17.0 og føre til nye robuste evolusjonære trekk.
56: 19.1 Og, du vet, en grunn
56: 22.0 Jeg har vist dette bildet av
56: 24.2 det samme nøyaktige stedet på to forskjellige tider av året
56: 27.1 er bare for å minne deg på at dette virkelig er.
56: 30.2 disse endringene i miljøet
56: 33.0 er noe alle organismer har stått overfor
56: 34.3 siden tidenes morgen,
56: 36.3 så det er egentlig ikke så overraskende at Hsp90,
56: 40.2 og mange andre mekanismer,
56: 43.2 ville være knyttet til funksjonaliteten til proteiner,
56: 46.3 knyttet til effektene av miljøer,
56: 50.0 ville faktisk kunne føre til nye trekk.
56: 55.1 Og det som er interessant med det, er at denne drivkraften
56: 58.3 for utviklingen av nye egenskaper
57: 00.2 er ikke knyttet til selve mutasjonene
57: 02.0 som forårsaker de nye egenskapene,
57: 04.1, og det er en av grunnene til at systemet kan overleve.
57: 06.3 Vi sier ikke at systemet utviklet seg i utgangspunktet
57: 09.3 for å skape evolusjon
57: 12.0 sier vi at disse proteinene utviklet seg
57: 13.3 for å hjelpe andre proteiner å brette seg,
57: 15.3, men i den prosessen,
57: 17.1 det faktum at de hjelper andre proteiner med å brette seg
57: 18.3 og at det eksisterer i overkant
57: 22.1 og kan brukes opp av stress,
57: 24.2 er det som skaper. konsekvensen
57: 28.0 er at det også påvirker evolusjonære prosesser.
57: 30.3 Så, med hensyn til Lamarck,
57: 33.1 som har blitt utforsket i litteraturen og i våre lærebøker
57: 37.3 i et par århundrer nå,
57: 40.3 Jeg tror arv av miljøervervede egenskaper
57: 44.0 er en helt rimelig ting å tenke på
57: 45.3 og har faktisk skjedd
57: 48.0 i evolusjon igjen og igjen,
57: 49.3, og det er på tide å få ham tilbake noe av sin verdighet.
57: 53.0 Og jeg vil avslutte med å gjøre bare en ting
57: 56.0 og det er å anerkjenne nøkkelspillerne
57: 59.1 som gjorde alt dette arbeidet.
58: 01.1 Jeg har drevet laboratoriet,
58: 05.1, men jeg har ikke gjort eksperimenter selv på ganske mange år.
58: 07.2 Jeg har imidlertid vært så heldig
58: 10.2 å bli assosiert med disse virkelig bemerkelsesverdige menneskene.
58: 13.1 Mange, mange andre bemerkelsesverdige unge mennesker i laboratoriet mitt
58: 16.1 har også bidratt,
58: 18.2, men de spesielle eksperimentene jeg viste deg
58: 21.1 ble utført av disse menneskene,
58: 23.1, og jeg vil gi dem all æren.
58: 25.1 Så takk for at du lyttet.


Systembiologi og p4 medisin: fortid, nåtid og fremtid

Å studere komplekse biologiske systemer i et helhetlig snarere enn et "ett gen eller ett protein" om gangen krever en samordnet innsats fra forskere fra et bredt spekter av disipliner. Institute for System Biology (ISB) har sømløst integrert disse forskjellige feltene for å skape en tverrfaglig plattform og kultur der "biologi driver teknologi driver beregning." For å oppnå denne plattformen/kulturen har det vært nødvendig for tverrfaglige ISB-forskere å lære hverandres språk og arbeide effektivt i team. Fokuset for denne "system" -tilnærmingen på sykdom har ført til en disiplin betegnet systemmedisin. Fremkomsten av teknologiske gjennombrudd innen genomikk, proteomikk og faktisk de andre "omikkene" katalyserer slående fremskritt innen systemmedisin som har og transformerer diagnostiske og terapeutiske strategier. Systemmedisin har forent genomikk og genetikk gjennom familiegenomikk for lettere å identifisere sykdomsgener. Det har gjort blod til et vindu i helse og sykdom. Det fører til stratifisering av sykdommer (inndeling i diskrete undertyper) for riktig impedansmatch mot legemidler og lagdeling av pasienter i undergrupper som reagerer på miljøutfordringer på lignende måte (f.eks. Respons på legemidler, respons på giftstoffer, etc.). Konvergensen mellom pasientaktiverte sosiale nettverk, big data og deres analyse og systemmedisin har ført til en P4-medisin som er prediktiv, forebyggende, personlig og deltakende. Medisinen vil fokusere på hver enkelt. Det vil bli proaktivt i naturen. Det vil i økende grad fokusere på velvære fremfor sykdom. For eksempel vil hver pasient om ti år være omgitt av en virtuell sky av milliarder av datapunkter, og vi vil ha verktøyene for å redusere denne enorme datadimensionaliteten til enkle hypoteser om hvordan de kan optimalisere velvære og unngå sykdom for hver enkelt. P4 medisin vil være i stand til å oppdage og behandle forstyrrelser hos friske individer lenge før sykdomssymptomer dukker opp, og dermed optimalisere individers velvære og unngå sykdom. P4 medisin vil 1) forbedre helsevesenet, 2) redusere kostnadene for helsehjelp, og 3) stimulere til innovasjon og etablering av nye selskaper. Helsevesenet er ikke det eneste emnet som kan ha fordeler av slike integrerende, tverrfaglige og systemdrevne plattformer og kulturer. Mange andre utfordringer som plager planeten vår, for eksempel energi, miljø, ernæring og landbruk kan transformeres ved å bruke en slik integrert og systemdrevet tilnærming.

Stikkord: P4 medisinsk sykdom stratifisering pasient stratifisering personlige medisin systemer biologi systemer medisin systemdrevet diagnostikk.


Referanser

Griffith, J.S. Natur 215, 1043–1044 (1967).

Prusiner, S. B. Vitenskap 216, 136–144 (1982).

Ren, P.-H. et al. Nature Cell Biol. 11, 219–225 (2009). | Artikkel |

Clavaguera, F. et al. Nature Cell Biol. doi: 10.1038/ncb1901 (2009).

Frost, B., Jacks, R. L. & amp Diamond, M. I. J. Biol. Chem. 284, 12845–12852 (2009).

Castilla, J., Saá, P., Hetz, C. & amp; Soto, C. Celle 121, 195–206 (2005).

Sigurdson, C. J. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 304–309 (2009).

Aguzzi, A. & amp; Polymenidou, M. Celle 116, 313–327 (2004).

Manuelidis, E. E. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 85, 4898–4901 (1988).

Kane, M. D. et al. J. Neurosci. 20, 3606–3611 (2000).

Meyer-Luehmann, M. et al. Vitenskap 313, 1781–1784 (2006).

Li, J.-Y. et al. Nature Med. 14, 501–503 (2008).

Chiti, F. & amp; Dobson, C. M. Annu. Rev. Biochem. 75, 333–366 (2006).

Götz, J., Chen, F., van Dorpe, J. & amp Nitsch, R. M. Vitenskap 293, 1491–1495 (2001).

Zhang, B. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 7263–7268 (2008).

Solomon, A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 10998–11001 (2007).

Sponarova, J., NystrÖm, S. N. & amp; Westermark, G. T. PLoS ONE 3 3, e3308 (2008).

Sant, H. L. & Lindquist, S. L. Natur 407, 477–483 (2000).


Se videoen: Zijn vaccins gevaarlijk? #vaccineren (August 2022).